Антикоагулянти

Сторінки: 1 2

Антикоагулянти застосовують в акушерській практиці при тромбофлебітах, флеботромбозах, важких формах пізніх токсикозів вагітних, захворюваннях серцево-судинної системи з підвищеною схильністю до тромбоутворення (штучні клапани серця, ревматичні вади серця та ін). До цієї групи препаратів належать гепарин, синтетичні антикоагулянти непрямої дії похідні кумарину - неодикумарин (пелентан), фепромарон, нитрофарин, синкумар; похідні індандіону: фенілін, фібринолітичні препарати - фібринолізин, стрептоліаза (стрептокіназа), стрептодеказа та ін.
Основний фактор, що визначає негативний вплив цих препаратів на плід, ступінь їх трансплацентарного перенесення. Гепарин, що володіє великою молекулярною масою (≈16 кДа), практично не проникає через плаценту. Антикоагулянтні препарати непрямої дії - неодикумарин і його аналоги, які мають порівняно невелику молекулярну масу, вільно проникають через плаценту і можуть надавати різні шкідливі впливи на плід. При застосуванні цих препаратів вагітними в період інтенсивного органогенезу спостерігається тератогенний ефект, у більш пізні терміни вагітності - фетотоксический, що проявляється у вигляді геморагічного синдрому. Виникнення геморагічного синдрому обумовлено тим, що непрямі антикоагулянти є конкурентними інгібіторами вітаміну К і перешкоджають утворенню в печінці згортаючих факторів II, VII, IX і X.
Ступінь проникнення антикоагулянтів у грудне молоко різна. Висока ступінь екскреції фенилина з грудним молоком є протипоказанням до його застосування годують груддю жінками [Deswiet М., 1977; Berlin Ch. М., 1981]. У той же час варфарин та гепарин не проникає в грудне молоко і внаслідок цього не чинять негативного впливу на новонароджених [Ueland К. et al., 1981].
Встановлено, що похідні кумарину інтенсивно зв'язуються з білками сироватки крові, але незважаючи на це, проникають до плоду і роблять на нього більш виражений антикоагулянтний ефект, ніж на вагітну. Це, мабуть, обумовлено дефіцитом детоксикації кумаринових антикоагулянтів у печінці плода внаслідок низького ступеня їх зв'язування з глюкуроновою кислотою. Посилення шкідливого впливу синтетичних антикоагулянтів на плід спостерігається при одночасному застосуванні вагітної барбітуратів, збільшують утворення неактивних метаболітів в організмі матері, а не плоду [Tuchmann-Duplessis Н., 1984]. У ряді експериментальних робіт описано тератогенну дію дикумарину (варфарин)*, при введенні варфарину в дозі 1/50 - 1/200 ЛД50 спостерігалися такі побічні ефекти, як гідроцефалія, затримка осифікації кісток черепа [Mirkova Е., 1980]. Поряд з цим введення препарату щурам протягом всієї вагітності всередину в дозах 1/50-1/400 ЛД50 (в мг/кг) або повторно з 8-го по 16-й день вагітності у дозі 1/50 ЛД50 призводило до виникнення дозозалежного эмбриолетального ефекту, а використання його в менших дозах (1/200-1/400 ЛД50) сприяло збільшенню частоти підшкірних крововиливів.
Виражене шкідливу вплив варфарину на плід встановлено також під час клінічних спостережень. За даними R. Е. Stevenson і співавт. (1980), застосування вагітними антикоагулянтів (похідних кумарину) в I триместрі вагітності супроводжується виникненням пороків розвитку плоду в 15-25% випадків. При застосуванні препаратів у II або III триместрах вагітності у 5-10% випадків спостерігалося виникнення геморагічного синдрому. Використання кумарину (варфарину) в ранні терміни вагітності викликає у плода так званий варфариновый синдром, для якого характерні сідлоподібна форма носа, широкі короткі кисті рук, укорочені дистальні фаланги пальців, мікроцефалія, вади розвитку очей, включаючи атрофію зорового нерва і катаракту, порушенням розвитку кінцівок у вигляді точкової хондродистрофії [Stevenson R. Е. et al., 1980; Rao I. M., Arulappu R., 1981]. Найбільш постійні ознаки варфариновой ембріопатіі - гіпоплазія носа і смугастість кісток. Остання ознака може не спостерігатися після першого року життя дитини, так як уражені кісткові зони можуть реабсорбироваться [Hill L. М., Kleinberg F., 1984]. J. Hall, R. M. Pauli, К. M. Wilson (1980) наводять опис 29 спостережень варфариновой ембріопатіі у новонароджених, матері яких у період з 6-го по 9-ий тиждень вагітності отримували даний препарат. G. Н. Weenink і співавт. (1981) описали 2 випадки тератогенного ефекту внаслідок прийому жінкою в I триместрі вагітності противосвертиваючих препаратів - похідних кумарину - мелкумара і синкумара.

* В СРСР даний препарат вилучено з ужитку.