Патогенез і морфогенез

Механізми, що зумовлюють розвиток хронічного гепатиту і цирозу печінки і подальше їх прогресування, ще не ясні.
Багато дослідників пов'язують прогресування захворювання з тривалим дією основного первинного гепатотропного фактора. У цьому зв'язку насамперед обговорюється тривале збереження (персистування) вірусу в організмі (Е. М. Тареєв, 1958, 1966, Е. Н. Тер-Григорова, 1963; Stokes та ін., 1954). Припущення ґрунтується на спостереженнях випадків виникнення епідемічного гепатиту при зараженні від хворих хронічними гепатитами та цирозами печінки (Е. Р. Печененко, 1956; Creutzfeld та ін., 1962) та позитивні результати непрямих вірусологічних досліджень (див. розділ «Етіологія»). Такі аргументи переконують у тому, що ряд хворих хронічним гепатитом та цирозом печінки є носіями вірусу епідемічного гепатиту. Проте значення цієї обставини як визначального прогресування хронічного гепатиту не ясно. Зокрема, воно погано узгоджується з тим, що у більшості носіїв вірусу не вдається виявити захворювань печінки (Maskau, Whitengam, 1968).
У прогресуванні хронічних захворювань печінки істотну роль відіграють ендогенні патологічні механізми, здатні автономно, без тривалого або повторного втручання етіологічного фактора, забезпечити прогресування захворювання. Серед них провідне місце багато дослідників (Maskau та ін., 1956, 1965, 1968; Popper, 1965; Ч. В. Бурштейн, 1968) відводять імунологічних порушень, обумовлених взаємодією власних антигенів з чужорідними антигенами і антитілами.
Докази имінопатологічного характеру активних хронічних гепатитів знаходять у гипергаммаглобулинемии, зокрема у збільшенні імуноглобулінів, в наявності лімфоїдних агрегатів і плазматичних клітин в печінці, в частому сполученні з іншими синдромами, аутоімунна природа яких вважається доведеною; в появі у ряду хворих клітин системної червоної вовчака (LE-клітин), в позитивному терапевтичному ефекті від імунодепресантів, особливо від азатіоприну (имурана), який не має прямої протизапальної дії.
Основним доказом є наявність сироваткових аутоантитіл. Антитіла проти печінки в сироватці хворих хронічними гепатитами та цирозами печінки виявлені багатьма дослідниками (С. О. Авсаркисян, 1963; Popper, Schaffner, 1965; А. М. Ногаллер, 1969; А. М. Ярцева, 1967, 1969; Ч. В. Бурштейн, 1968). Істотний інтерес представляє розроблена Mackau з співробітниками в 1965 р. серологическая реакція, що демонструє флюоресценцію з антигеном цитоплазми гладких м'язів (SMA). Ця реакція дуже специфічна для активних хронічних гепатитів. Вона виявилася позитивною у 81 % випадків так званого люпоідного гепатиту, у 48% випадків інших активних хронічних гепатитів і була негативною при інших захворюваннях печінки, у хворих з системним червоним вовчаком та у здорових людей. Сироватка, що містить SMA, реагує також з цитоплазмою клітин ниркових гломерул, більшості клітин селезінки і лімфатичних вузлів. Ця обставина служить додатковим аргументом на користь аутоімунної природи активного хронічного гепатиту. Той факт, що сироватка, що містить SMA, слабо реагує з нирковими клітинами, вказує, що антигеном, відповідальним за продукцію SMA, служить не печінку. На думку Maskau, Whittengham (1968), таким є селезінка.
X. М. Векслер і А. Ф. Блюгер (1967, 1970), А. М. Ярцева (1969), Popper (1966) з допомогою внутрішньошкірних проб з екстрактом печінки і реакції бластотрансформации довели значення у підтриманні активності хронічних гепатитів так званого уповільненого типу алергії, пов'язаної з утворенням лімфоцитів, що несуть на собі фіксовані антитіла.
Є паралелізм між показниками імунних реакцій та активністю патологічного процесу в печінці (А. М. Ногаллер і Р. М. Смолякова, 1968; Ч. В. Бурштейн, 1968; А. М. Ярцева, 1969; Goldstein, 1967).
Всі наведені факти досить переконливо свідчать про вираженою ролі імунологічних порушень у прогресуванні хронічних гепатитів.
Автори цієї концепції Mackau і Whittengham (1968) вважають, що активний хронічний гепатит в більшості випадків виникає як наслідок епідемічного гепатиту (або ушкодження печінки іншими агентами) у індивідуумів з генетично обумовленою аномалією імунної толерантності і тенденцією до збоченим реакцій на звільнення різних компонентів печінкових клітин, що виявляється багатьма аутоімунними серологічними реакціями. Аутоімунна реакція, одного разу стала, має тенденцію до продовження, оскільки иммуноциты продовжують стимулюватися антигенами, звільненими з печінкових клітин, спочатку пошкоджених неиммунным агентом, а надалі страждають вже внаслідок самої аутоімунної реакції.
Імунний процес, що викликає пошкодження печінкової тканини, ще мало вивчений. Можливо, що плазматичні клітини в печінці або селезінці можуть продукувати аутоантитіла, які прямим чином вражають печінкову клітину. Пошкодження гепатоцитів може бути вироблено лімфоїдними клітинами, які можуть специфічно реагувати з печінковими антигенами або вступити в пошкоджуючий контакт з печінковими клітинами за допомогою специфічних аутоантитіл (Schaffner та ін, 1963; А. Ф. Блюгер, X. М. Векслер, 1968).
Яким чином лімфоїдні клітини набувають здатності відповідати на аутоантигени, які в нормі повинні були б порушувати толерантність? Теорія Burnet (1964) про відбір клонів дозволяє припускати, що ця здатність набувається соматичної мутацією лімфоїдних клітин, що веде до популяції «самоповреждающихся заборонених клонів» лімфатичних клітин, генетично схильних до продукції специфічних антитіл (Mackau, Burnet, 1963; Klemm, 1968).
Можливо, що гепатоцити страждають через атаки на них специфічних і активних імуноцитів, так само при відторгненні гомотрансплантата. Steiner, Paronnetto, Popper (1965) вважають, що неспецифічні для печінки комплекси антиген - антитіло можуть фіксуватися в гепатоцитах і тим самим визначати подальший їх поразка. Ця думка ґрунтується на експерименті, в ході якого вдалося відтворити цироз печінки допомогою введення комплексу антиген - антитіло в портальний кровотік і в билиарную систему, а також після введення чужорідного білка попередньо сенсибілізованим тваринам.
3. А. Бондар з працівниками (1969) показала, що аутоімунні механізми займають істотне місце і в розвитку гіперспленізму у хворих хронічними захворюваннями печінки.
Є багато підстав для того, щоб первинний біліарний цироз розглядати як аутоімунне страждання печінки, при якому первинної тканиною-мішенню є епітелій холангіол. Про роль імунологічних порушень у генезі цього захворювання свідчать накопичення ү-М імуноглобулінів у клітинах, що оточують жовчні канальці, наростання М-імуноглобулінів у сироватці хворих (Sherlock, 1968; А. М. Ярцева, 1970); поява в сироватці хворих циркулюючих антитіл проти епітелію жовчних проток, протиядерних і антимітохондриальних аутоантитіл (Paronnetto, Schaffner, Popper, 1961). Останні високо специфічні для даного захворювання. Popper та ін (1966) виявили їх у 30 з 31 випадку первинного біліарного цирозу, але не виявили ні у одного з 30 хворих, що страждали вторинним біліарним цирозом.
Ураження печінки підтримується і зміною внутрішнього середовища організму (зрушенням у білковому спектрі крові, порушеннями кислотно-лужної рівноваги, електролітного балансу, підвищенням ряду гормонів і ферментів, накопиченням вазоактивних речовин тощо). Одним з найбільш важливих патогенетичних факторів прогресування. хронічних гепатитів і цирозів печінки служить гіпоксія печінкової тканини, пов'язана з перебудовою кровообігу в печінці, зниженням легеневої аерації та порушенням активності окисно-відновних ферментів печінкової клітини (Hoenig, 1960; А. Р. Фішер, 1961; А. Ф. Блюгер, 1964; П. X. Абдуллаєв, 1968).
Багатьма дослідниками (Loiselle, 1960; М. П. Синельникова і О. Я. Карташова, 1966; В. Б. Золотаревський, 1968) показано, що у хворих хронічними гепатитами та цирозами печінки в гепатоцитах, які перебувають у стані некробіозу, знижується активність окислювально-відновних ферментів, мітохондрій втрачають аденозинтрифосфатные з'єднання, одночасно збільшується активність гідролітичних ферментів, що звільняються з лізосом і руйнують цитоплазму клітини.
Крім того, рівень окислювальних процесів знижується і внаслідок зниженого насичення киснем артеріальної крові у хворих хронічними гепатитами та цирозами печінки (В. П. Безуглий, 1968; В. А. Пилипенко, 1967).


До значного обмеження в кровопостачання паренхіми печінки призводить перебудова печінкового кровообігу, тісно пов'язана з морфогенезом цирозів печінки.
Розглядаються три основні морфогенетичні шляху розвитку цирозу печінки, що призводять до формування основних морфологічних варіантів. Морфогенетичні відмінності між різними варіантами цирозу печінки рельєфні лише в початковій стадії захворювання. Починаючи зі стадії сформованого цирозу у всіх випадках приєднується єдиний патологічний механізм - порушення кровопостачання паренхіми печінки, внаслідок чого ознаки, спочатку відрізняли цирози печінки різного морфогенезу, затушовуються (Popper, Schaffner, 1957).
Істотне значення як «пускового механізму» в морфогенезе цирозу печінки належить масивним або субмассивным некрозам паренхіми. На місці погибнувших печінкових клітин ретикулиновый остов печінки спадается (коллабируется). В результаті утворюється обмежений рубець. Цей рубець як такої ще не являє собою цирозу печінки, але в спав ділянці судини строми портального тракту наближаються до центральної відні. Створюються умови, при яких кров з печінкової артерії і ворітної вени може прямо переноситися в центральну вену, минаючи синусоїди, що лежать поруч непошкоджених ділянок печінки. Крім того, судини в коллабированном ділянці перегинаються, змінюють свій просвіт і тим самим обмежують приплив крові до сусідніх ділянок. У результаті порушується кровопостачання прилеглій паренхіми печінки, і вона може піддаватися ішемічного некрозу. Крім того, гіпоксія викликає коллагенизацию ретикулиновых волокон сполучнотканинного остову і розвитку фіброзу. Некроз печінкових клітин викликає регенерацію паренхіми печінки. Продукти ж розпаду печінкових клітин викликають в окружності некрозу, запалення, яке призводить до розвитку фіброзу.
До розвитку портального (септального) цирозу печінки призводить послідовне прогресування хронічного гепатиту. Для останнього характерне проникнення перипортальных інфільтратів всередину часточки, при цьому ізолюються і піддаються некробиотическим змін окремі гепатоцити (так званий piece-шеа1-некроз по Popper та ін., 1960), на місці ж інфільтратів утворюються сполучнотканинні перегородки. Септы можуть виникати і в часточкової паренхімі внаслідок спадання жирових кіст, за рахунок появи сполучнотканинних мембран в щілинах, що виникли внаслідок нерівномірного розтягування ділянок паренхіми. Утворення сполучної тканини виходить за рамки фіброзу з того моменту, коли з допомогою сполучнотканинних перегородок з'єднується центральна зона часточки з портальними трактами і фрагментується печінкова часточка. При цьому утворюються «псевдодольки», які разом з проліферують печінковими клітинами в осередках перипортального некрозу стають джерелом регенерації печінкових клітин.
Розвиток біліарного цирозу характеризується продуктивним запаленням з розростанням волокнистої сполучної тканини навколо жовчних проток (перихолангиолит). З того моменту, як розвиваються трубчасті трабекули з'єднають портальні тракти з центральною зоною часточки, розчленовуючи останню на хибні часточки, захворювання заслуговує назви цирозу печінки.
Таким чином, будь-який тип морфогенезу цирозу печінки призводить до порушення часточкової архітектоніки печінки, і подальше прогресування визначається процесами, загальними для всіх цирозів печінки: вузликової регенерацією і перебудовою судинного русла печінки.
Регенерація печінкових клітин стимулюється гуморальними факторами, що виникають в результаті некрозу печінкової паренхіми. Вихідним субстратом для вузлової регенерації служать вцілілі при некрозі печінкові клітини і фрагменти печінкової часточки.
Вузли регенерировавшей печінкової тканини мають новостворену ретикулярну строму, капіляри і, мабуть, новостворений портальний тракт. Процес регенерації може зупинитися, тоді вузлики стають зрілими. В інших випадках перебудова судинного русла печінки призводить до недостатнього кровопостачання центральних зон вузликів, внаслідок чого виникає новий цикл некрозу печінкових клітин з вторинним колапсом. Решта клітини дають зростання нових вузликів і т. д. Так пояснюється спостерігається безперервний цикл утворення вузликів, характерний для прогресуючих цирозів печінки.
Перебудова судинного русла в цирротически зміненої печінки визначається двома основними механізмами: здавленням розгалужень вен вузликами регенерировавшей печінкової паренхіми та освітою або, точніше, збільшенням анастомозів між ворітної веною та печінковою артерією, а також печінковою віднем.
Вузли регенерації здавлюють навколишню тканину, викликаючи спадання ретикулярної строми разом з проходять в ній судинами. Переважно здавлюються печінкові вени, що призводить до порушення відтоку крові та підвищення портального тиску. Поряд з цим утворюються анастомози - шунти між ворітної веною і печінкової віднем, ворітної веною та печінковою артерією, вперше описані Kretz (1894).
Підвищена продукція білка і волокон веде до відкладення цих субстратів у просторах Бог, утворюється базальна мембрана, тобто відбувається «капилляризация» синусоидов. Обмін між печінковими клітинами і кровоносним руслом порушується.
У цирротической печінки з інтенсивним анастомозах кров із ворітної вени спрямовується прямо в систему печінкових вен, минаючи синусоїди і, отже, обходячи паренхіму печінки. Це значно погіршує кровопостачання останньої. Крім того, пряме перенесення портальної крові в загальний кровотік по портопеченочным шунтам і через позапечінкові ються колатералі може пояснити зниження функцій печінки при відсутності помітного пошкодження гепатоцитів, що дозволяє Popper та Schaffner (1961) розрізняти печеночноклеточную і печеночноциркуляторную недостатність.
Вони ж стверджують, що описані порушення кровопостачання паренхіми є відповідальними за гіпоксичні центральні некрози, що виникають у вузлах регенерації. Подібні некрози з вторинним колапсом можуть викликати подальше прогресування цирозу навіть в тих випадках, де первинний етіологічний фактор вже перестав діяти. Таким чином, розвиток судинних анастомозів веде до незворотної стадії цирозу печінки.
Прогресування цирротичного процесу відбувається за типом своєрідної ланцюгової реакції: некроз - регенерація - перебудова судинного русла - ішемія паренхіми - некроз.