Загальна характеристика технологічного процесу

Вихідною сировиною для виробництва синтетичних лікарських засобів є переважно продукція коксохімічних і нафтопереробних підприємств і заводів основної хімії. Список використовуваних речовин містить багато сотень найменувань різних сполук, що знаходяться в газоподібному і твердому вигляді. В це число, крім кислот, лугів і різних інших мінеральних сполук, входять багато продукти переробки нафти і переробки кам'яного вугілля (бензин, бензол і його похідні, нафтени, антрацены, феноли, піридин та його основи), а також велика кількість спиртів, ефірів і різних інших органічних і неорганічних сполук.
Перетворення вихідної сировини в лікарський препарат відбувається зазвичай за стадіями, причому кількість їх залежить від складності синтезу і може складатися з 10 етапів і більше. Перші стадії синтезу, як правило, полягають в отриманні проміжних продуктів, які слугують матеріалом для подальших хімічних перетворень. В результаті наступних операцій отримують фармацевтичний препарат, що має певну хімічну будову. Однак цей виготовлений продукт ще не може бути використаний як лікарський препарат, так як необхідно, щоб він не тільки мав певну будову, але і відповідав вимогам Державної фармакопеї. Отримання фармакопейного продукту полягає у виконанні ряду фізичних методів його обробки (фільтрування, випарювання, кристалізація, перегонка, екстракція, сушка), а також деяких інших допоміжних технологічних операцій (просіювання, фасування тощо).
Устаткування, застосовуване для всіх цих виробничих процесів, вкрай різноманітно. Основну масу складають різні реактори, які найчастіше отримують свої назви залежно від проведених хімічних процесів: хлоратор, броматор, ацилятор, этоксилятор, дегидрататор і т. д. З метою інтенсифікації реакційних процесів багато апарати оснащують мішалками.
Часто синтез проходить при нагріванні або охолодженні реакційної маси, для чого апарат забезпечують сорочкою, в яку подається нагріта вода, пара чи інший теплоносій, а іноді - охолоджуючий розчин. Характерним для хімічних цехів фармацевтичної промисловості є широко розвинена мережа комунікацій, по яких подаються рідкі продукти, гази, вода і т. п. В ряді випадків компоненти надходять у апарати в нагрітому або гарячому стані, а отже, і обігрівають стінки самих апаратів або трубопроводів.
Завантаження реакторів рідкими продуктами здійснюється найчастіше шляхом передавлення, вакууму, відцентровими насосами або самопливом з мірників (закритих кришками судин), забезпечених переливними і повітряними трубами. У більшості випадків цехи мають самостійні насосні станції, в яких розташовуються компресори, вакуумні або відцентрові насоси; іноді на заводі є общезаводская насосна (компресорна), що забезпечує передачу рідин або газів по всім цехам. Завантаження та вивантаження хімічних продуктів в твердому вигляді виробляється іноді вручну (совками або лопатами) через спеціально призначені для цієї мети люки в кришках.
Часто в реакціях беруть участь агресивні речовини, що володіють здатністю кородувати внутрішні стінки реакторів (кислоти, луги тощо), або ж виділяють агресивні речовини (випари, гази). Для таких реакційних процесів підбирають обладнання з матеріалів, стійких по відношенню до корозії (наприклад, з нержавіючої сталі), або ж ізолюють внутрішню стінку апарату від впливу корозійні агентів за допомогою різних покриттів (емаль, гума, пластмаса). У ряді випадків реакцію ведуть при підвищеному тиску, для чого повинна бути забезпечена механічна міцність апарату, що відповідає величині тиску.
На кінцевій стадії виробництва лікарських засобів велике значення набуває повноцінне виймання продукту з реакційної маси, що досягається в спеціальних апаратах-екстракторах за допомогою різних розчинників - бензолу, толуолу, дихлоретан та ін Однією з подальших операцій одержання сирого лікарського матеріалу є кристалізація, яка полягає в отгоне розчинника й охолодженні розчину до температури, при якій починається випадання кристалів. Отриманий у вигляді пасти або кристалів препарат містить, як правило, велика кількість вологи і піддається сушінню. В даний час ще широко поширені поличкові вакуумні та повітряні сушильні камери періодичної дії, в яких підлягає сушінню матеріал завантажують на спеціальні листи, засувається всередину камери.
Після досягнення передбаченої вологості препарати на механічній виброустановке піддаються просівання через спеціальні сита, які пропускають тільки частинки встановленого розміру. Готовий препарат фасують у велику тару і направляють на заводи готових лікарських форм.
Найбільш типовими реакціями, які використовуються для виготовлення синтетичних фармацевтичних засобів, є три основні групи хімічних реакцій. У першій групі має місце введення в органічне з'єднання заступника, завдяки чому відбувається зміна хімічних властивостей напівпродукту і створюються умови для подальших хімічних реакцій. До цієї групи реакційних процесів відносяться галогенизирование, сульфування, сульфохлорирование, нітрування та нитрозирование. Другу групу складають реакції перетворення введеного заступника, в результаті чого дане з'єднання змінює свою хімічну структуру. Реакціями цієї групи є диазотирование, етерифікації, алкілування, гідроліз тощо Нарешті, у третю групу входять перетворення, завдяки яким відбуваються зміни вуглецевого скелета реагує органічної речовини внаслідок внутрішньої перегрупування, окислення, відновлення або конденсації.


Виробництво кожного лікарського препарату при збереженні загальної схеми технологічного процесу фактично являє собою окреме провадження, кожне з яких має свої особливості. Це багатостадійний процес, як правило, складається з комбінації різних хімічних реакцій, які входять в усі зазначені групи хімічних перетворень. В них бере участь безліч органічних і неорганічних сполук, як є вихідною сировиною, так і утворюються при отриманні проміжних продуктів.
Виробництво, наприклад, солянокислого димедролу полягає в початковому одержанні бензофенону (з бензолу і чотирихлористого вуглецю у присутності трихлористого алюмінію), який потім відновлюється цинкової пилом до бензгидрола. Окремо отримують диметил-аминоэтилхлорид шляхом хлорування диметиламіноетанолу тіонілхлоридом в середовищі дихлоретану. Потім конденсацією синтезованих бензгидрола і диметиламіноетил-хлориду в середовищі їдкого натру отримують підстава димедролу, яке спиртовим розчином соляної кислоти в середовищі ефіру переводиться в остаточний продукт - солянокислую сіль димедролу.
Для виготовлення фтивазид необхідні два основних напівпродукту - технічний ванілін і изоникотиновая кислота. Виготовлення кожного з них по суті є самостійним виробництвом.
Для виготовлення ваніліну спочатку необхідно синтезувати гваякол, який виробляють з про-анизидина, піддаючи його дії сірчаної кислоти і здійснюючи диазотирование за допомогою нітриту натрію. З отриманого гваякола шляхом його конденсації з уротропіном в присутності солянокислого нитрозодиметиланилина утворюється ванілін, який після його екстракції бензолом і очищення перекристалізацією з толуольного розчину придатний для подальшого синтезу.
Изоникотиновую кислоту отримують дією формаліну на бета-пиколиновую фракцію з подальшим окисленням у-метилпиколинов азотною кислотою і нейтралізацією отримуваної азотнокислої солі ізонікотинової кислоти кальцинованою содою.
Нарешті, після цих попередніх етапів здійснюють останні стадії синтезу: з отриманої ізонікотинової кислоти шляхом її реакції з гідразингідратом синтезують гідразид ізонікотинової кислоти, який після взаємодії з ваніліном утворює кінцевий продукт цього синтезу - фтивазид.
Виробництво фенацетину складається з трьох стадій підготовки сировини, трьох хімічних стадій і чотирьох стадій регенерації сировини з утилізацією отбросних щолоков. При цьому в технологічному процесі беруть участь: n-нитрохлорбензол, паста двоокису марганцю, гідролізний етиловий спирт, n-нитрофенетол, сірчистий натрій, n-фенетидин, 22% розчин хлористого натрію, оцтовий ангідрид і оцтова кислота.
Наведені приклади технології виробництва лише трьох хіміко-фармацевтичних препаратів з достатньою ясністю ілюструють різноманітність хімічних перетворень, що використовуються при органічному синтезі лікарських засобів, велику різновид поєднань у цьому синтезі реакційних процесів і, нарешті, застосування в ньому величезної кількості різних хімічних речовин, більшість з яких є промисловими отрутами.