Холіноміметичні засоби

Холіноміметичні засоби (холиномиметики) - речовини, що збуджують холінорецептори - біохімічні системи організму, з якими реагує ацетилхолін. Холінорецептори не є однорідними. Одні з них проявляють виборчу чутливість до нікотину і називаються нікотин-чутливими, або н-холінорецепторами. н-холінорецептори знаходяться в гангліях симпатичних і парасимпатичних нервів, у мозковій речовині надниркових залоз, в каротидних клубочках, в закінченнях рухових нервів ЦНС Інші холінорецептори виявляють виборчу чутливість до мускарину - алкалоиду, виділеного з мухоморів. Тому вони називаються мускариночувствительными, або м-холінорецепторами. м-Холінорецептори знаходяться у закінчень постгангліонарних парасимпатичних (холінергічних) нервових волокон, а також в ЦНС.
В залежності від впливу на ті чи інші холінорецептори розрізняють три групи холіноміметичних засобів: 1) н-холіноміметичні засоби - речовини, що переважно порушують н-холінорецептори: лобелін (див.), субехолин (див.), цититон (див.); 2) м-холіноміметичні засоби - речовини, що збуджують переважно м-холінорецептори: ацеклидин (див.), бензамон (див.), пілокарпін (див.); 3) речовини, що збуджують як н-, так і м-холінорецептори: антихолінестеразні засоби (див.), карбахолин (див.).
н-холіноміметичні засоби збуджують дихання і підвищують артеріальний тиск. Вони використовуються головним чином для екстреної стимуляції дихання.
м-Холіноміметичні засоби посилюють секрецію травних, бронхіальних і потових залоз; уповільнюють частоту серцевих скорочень; розширюють судини, знижують артеріальний тиск; викликають скорочення гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту, бронхів, жовчо-і сечовивідних шляхів; звужують зіницю і викликають спазм акомодації. м-Холіноміметичні засоби використовують в основному для лікування глаукоми. Звуження зіниці, викликане цими речовинами, призводить до зниження внутрішньоочного тиску.
Ефекти речовин, що збуджують м - і н-холінорецептори, в основному схожі з ефектами м-холіноміметичних засобів. Це відбувається тому, що збудження н-холінорецепторів маскується одночасним збудженням м-холінорецепторів. Серед речовин, що відносяться до м - і н-холиномиметикам, широке терапевтичне застосування знаходять лише антихолінестеразні засоби.
Отруєння м - і м-холіноміметичними засобами характеризується різким збільшенням секреції слини, поту, проносом, звуженням зіниць, уповільненням пульсу (при отруєнні антихолінестеразними засобами - почастішанням), падінням артеріального тиску, астматичним диханням. Лікування отруєнь зводиться до введення атропіну (2 мл 0,1% розчину внутрішньовенно) або інших холінолітичних засобів (див.).

Холіноміметичні засоби (холиномиметики) - речовини, що імітують дію ацетилхоліну і надають на роботу органу такий же вплив, як і роздратування холінергічних нервів, іннервують даний орган.
Деякі холіноміметичні засоби (никотиномиметические речовини) надають дію переважно або виключно на никотиночувствительные холінорецептори. До них відносяться: нікотин, лобелії (див.), цитизин, анабазин, субехолин (див.).
Переважно на мускариночувствительные холінорецептори діють: мускарин, ареколин, ацеклидин (див.), бензамон (див.), пілокарпін (див.), карбахолин (див.) - мускариномиметические речовини.
Механізм дії холиномиметиков такий же, як механізм дії ацетилхоліну (див.), що виділяється в закінченнях холінергічних нервів або вводиться ззовні. Як і ацетилхолін, холиномиметики містять у своїй молекулі позитивно заряджений атом азоту - четвертинний, повністю іонізований (бутирилхолин, мехолил, карбадолин, бензамон, мускарин, субехолин) або третинний, зазвичай високо іонізований (нікотин, ареколин, ацеклидин, пілокарпін, лобелін).
Крім того, в молекулі холиномиметиков є зазвичай сложноэфирная або інша група, створює в молекулі холиномиметиков таке ж розподіл електронної густини в молекулі ацетилхоліну. Внаслідок схожості з ацетилхоліном за хімічною реакционноспособности холіноміметичні засоби взаємодіють з тими ж ділянками активності поверхні холинорецептора, з якими реагують ацетилхолін: позитивно заряджений азот з'єднується з аніонним ділянкою, ефірна група (або група з подібним розподілом електронів) - з эстерофильным ділянкою холинорецептора. Взаємодія холиномиметиков з холинорецептором призводить до підвищення проникності клітинної мембрани для іонів. Відбувається деполяризація мембрани, виникає потенціал дії. У деяких органах (наприклад, серце) холиномиметики, як і ацетилхолін, не викликають деполяризацію, а гиперполяризацию. Це призводить до пригнічення діяльності водія ритму серця, уповільнення серцебиття. На відміну від ацетилхоліну, багато холиномиметики не руйнуються холинэстеразами.
Никотиномиметические і мускариномиметические речовини викликають при введенні в організм неоднакові, а іноді навіть протилежні ефекти. Так, никотиномиметические речовини підвищують артеріальний тиск, а мускариномиметические знижують.
Дія никотиномиметических речовин складається з порушення никотиночувствительных холінорецепторів вегетативних гангліїв, наднирників, судинних рефлексогенних зон (синокаротидной та ін). Основними симптомами дії никотиномиметических речовин при введенні їх в організм є порушення дихання, що виникає рефлекторно внаслідок порушення холінорецепторів синокаротидной зони, і підйом кров'яного тиску, обумовлений посиленим виділенням адреналіну наднирковими залозами, порушенням симпатичних гангліїв, а також пресорні рефлексом з каротидних клубочків. Речовини, що містять вторинний або третинний атом азоту в молекулі (нікотин, лобелін, цитизин, анабазин), впливають і на центральні
холінорецептори: викликають реакцію активації ЕЕГ, стимулюють вищу нервову діяльність, посилюють виділення гормону задньої частки гіпофіза. При великих дозах спостерігаються тремор і судоми. Речовини, що містять четвертинний атом азоту в молекулі (субехолин і його гомологи, карбахолин), не володіють центральною дією, так як погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр.
Для никотиномиметических речовин характерно, що при їх дії на холінорецептори слідом за порушенням наступає блокування холінорецепторів, які стають нечутливими до ацетилхоліну, так і до холиномиметическим засобів. Виняток становить субехолин. Можливо, що відсутність «політичної» фази при його дії пояснюється частково тим, що він швидко руйнується холинэстеразой.
Мускариномиметические речовини збуджують холінорецептори, які сприймають імпульси з постгангліонарних холінергічних нервів. Відтворюють ефекти збудження парасимпатичної нервової системи. Викликають скорочення кругових м'язів райдужної оболонки, звуження зіниць, зниження внутрішньоочного тиску, спазм акомодації. Посилюють секрецію залоз - слинних, слізних, шлунково-кишкового тракту та слизових залоз дихальних шляхів. Посилюють тонус і перистальтику шлунка та кишечнику; посилюють тонус і викликають скорочення сечового міхура і матки. Викликають уповільнення ритму і зменшення сили серцевих скорочень, укорочення рефрактерного періоду і порушення проведення по пучку Гіса; викликають розширення судин, особливо шкіри. Впливаючи на серце і судини, вони обумовлюють виражений гіпотензивний ефект. Мускариномиметические речовини з третинним азотом в молекулі (ареколин, ацеклидин) збуджують і центральні мускариночувствительные холінорецептори. При цьому спостерігається реакція активації на ЕЕГ, прискорюється вироблення умовних рефлексів; при великих дозах спостерігається тремор центрального походження.


Деякі никотиномиметические речовини використовують в якості стимуляторів дихання при його рефлекторної зупинки; при пригніченні дихання, викликаної передозуванням наркотиків під час наркозу, отруєнням барбітуратами і анальгетиками, окисом вуглецю та ін; для посилення вентиляції легень в післяопераційному періоді з метою профілактики пневмоній; для боротьби з асфіксією новонароджених. В якості стимулятора дихання субехолин має переваги перед лобеліну і цититоном, так як позбавлений центрального (побічної) дії, швидко руйнується холинэстеразой і не проявляє другий, блокує фази дії. Внаслідок великої терапевтичної широти дії субехолин можна вводити не тільки внутрішньовенно, але і підшкірно. Лобелін і цититон можна вводити тільки внутрішньовенно, так як при підшкірному введенні вони в терапевтичних дозах не ефективні.
Мускариномиметические речовини застосовують у клініці в основному за тими ж свідченнями, що і антихолінестеразні: як міотичних засобів - для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі та інших захворюваннях ока; для боротьби з атонією кишечника і сечового міхура в післяопераційному періоді; при отруєнні холінолітичними речовинами в якості фізіологічних антагоністів. Холиномиметики діють зазвичай слабкіше, ніж антихолінестеразні речовини, і не так довго. Карбахолин використовують іноді при пароксизмальній тахікардії.
Протипоказані никотиномиметические речовини при підвищеному артеріальному тиску і при захворюваннях, при яких підвищення тиску небажано (виражена серцево-судинна патологія, набряк легенів, різкий атеросклероз). Мускариномиметические речовини протипоказані при бронхіальній астмі, тяжких органічних захворюваннях серця, стенокардії, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, при вагітності.
Побічна дія никотиномиметических речовин полягає в підвищенні артеріального тиску, а в разі застосування лобеліну і цитизину - також у центральних ефекти: можуть спостерігатися нудота, запаморочення. Мускариномиметические речовини можуть викликати слинотеча, пітливість, пронос, почервоніння шкірних покривів, падіння тиску.
Отруєння никотиномиметическими речовинами проявляється у підвищенні тиску, посилення дихання, серцебитті; лобелін і цитизин можуть викликати запаморочення, нудоту, блювоту. При отруєнні субехолином (при 50-кратному підвищенні терапевтичної дози) може настати зупинка дихання внаслідок паралічу дихальних м'язів. Антагоністами никотиномиметических речовин є гангліоблокуючої та симпатолітичні речовини. Отруєння мускариномиметиками виявляється у збудженні парасимпатичної системи: різке звуження зіниць, сльозотеча, посилена секреція залоз, уповільнення серцебиття, розширення судин, падіння артеріального тиску, спазм гладких м'язів бронхів, кишечнику, сечового міхура. Всі ці явища легко знімаються атропіном та іншими мускаринолитическими речовинами.