Питання про патогенез ниркових анемій відноситься до числа невирішених. Численні дослідження стосуються переважно періоду ниркової недостатності, коли мають місце численні порушення діяльності різних органів і систем. Разом з тим, великий інтерес представляє анемія, з'являється у хворих із захворюваннями нирок в період достатній функції нирок, і отже, не пов'язана з порушенням їх екскреторної функції. Анемія зустрічається, за нашими даними, майже у половини хворих (48,8%), незалежно від тяжкості ниркового ураження і давності захворювання, що свідчить про першорядному значенні нирок для підтримки еритроцитарного складу крові. Мабуть, слід розрізняти пряме і опосередковане вплив нирок на еритропоез, зміна якого є основною причиною розвитку анемії. Тому вивчення патогенезу ниркових анемій зводиться до аналізу механізмів порушення еритропоезу, функціональні зміни якого спостерігаються постійно, починаючи з ранніх етапів захворювання. Оскільки при захворюваннях нирок зміни эритропоэтических властивостей сироватки виявляються часто, можна припускати, що в початкових стадіях захворювання зміни еритропоезу є наслідком порушення ерітропоетіческой функції нирок. На рис. 40 представлені дані про характер змін эритропоэтических властивостей сироватки при ниркових анеміях; видно, що при відсутності азотемії майже не зустрічаються эритропоэтически активні сироватки і в 52% випадків виявляється інгібітор еритропоезу. При азотемії гальмують властивості сироватки виявляються дещо частіше (64%), але зростає і відсоток эритропоэтически активних сироваток, що узгоджується з експериментальними даними про відсутність безпосереднього впливу уремії на продукцію еритропоетину. Можливо, що у цих хворих збільшується продукція еритропоетину поза нирок, внаслідок чого сироватка виявляється эритропоэтически активною, але її активність ніколи не перевищує эритропоэтическую активність сироватки здорових осіб. Отже, при анеміях на тлі порушення екскреторних функцій нирок немає значного підвищення ерітропоетіческой активності сироватки крові, як це спостерігається при інших видах недокрів'я. При сумарній оцінці даних різних авторів (Remmele, 1966) у хворих гіпопластичний і гемолітичної анеміями вміст еритропоетину підвищено у 92,9 і 70,4% випадків, тоді як при ниркових анеміях у хворих на хронічний гломерулонефрит - у 10,4% випадків. Якщо врахувати, що сироватки, не роблять впливу на еритропоез in vitro, теж містять недостатню кількість еритропоетину, то слід визнати, що при анеміях, пов'язаних з захворюванням нирок, продукція еритропоетину істотно порушується. Вивчення эритропоэтических властивостей плазми і сечі хворих при ниркових анеміях (О. В. Моїсеєва і С. Ю. Шехтер, 1965) показало, що як гальмуючий, так і стимулює еритропоез фактори можуть бути виявлені в сечі. Оскільки еритропоетин і інгібітор еритропоезу адсорбуються однієї і тієї ж іонообмінної смолою Ш-120, можна припускати, що вони близькі по своїй хімічній природі і належать до групи глікопротеїнів. Частота виявлення обмежуючих властивостей сироватки при ниркових анеміях і те, що їх поява не залежить від затримки азотистих шлаків, не дозволяють виключити участь інгібітор еритропоезу у формування анемії при захворюваннях нирок. Оскільки ураження нирок супроводжується не тільки зменшенням продукції еритропоетину, але і надлишковим вмістом інгібітора еритропоезу, причому обидва ці чинники впливають на ранні стадії еритропоезу, слід визнати, що їм має належати провідна роль у патогенезі ниркових анемій. Між тим, не вдалося виявити залежності еритроцитарного складу крові від эритропоэтических властивостей сироватки, що, мабуть, обумовлено співвідношенням в ній інгібітора і еритропоетину. Підтвердженням можливості одночасного наявності у плазмі цих факторів є дослідження, проведені Krzymowska (1966), встановила, що плазма полицитемичных кроликів містить інгібітор еритропоезу при введенні її здоровим тваринам настає зменшення проліферації і диференціації еритробластів з подальшим зменшенням вмісту гемоглобіну і еритроцитів. Після діалізу плазми протягом 48 год інгібітор еритропоезу інактивується (або зникає), і тоді виявляється наявність у цій же плазмі эритропоэзстимулирующего фактора. Поки не відомо, чи можуть ці фактори переходити один в інший, але наявність в нирковій тканині гальмуючого і стимулює еритропоез факторів, дія яких нейтралізується при спільній інкубації, доведено в дослідженнях Kuratowska (1965). Таким чином, зміни еритропоезу, що спостерігаються в початкових стадіях захворювання нирок (і не завжди поєднуються зі зміною еритроцитарного складу крові), можуть бути пояснені порушенням ерітропоетіческой функції нирок. При наявності у хворих макрогематурії або гидремии крові з'являються додаткові фактори, що сприяють появі анемії. При хронічній нирковій недостатності зміни еритропоезу можуть бути зумовлені різними причинами, що представлено на схемі (рис. 41). Гемоліз і крововтрати (при уремії) можуть бути факторами, посилюючи анемію або викликають її появу. В умовах гемолізу недостатня регенераторная здатність кісткового мозку, посилює розвиток недокрів'я.
Рис. 40. Эритропоэтические властивості сироватки при ниркових анеміях залежно від затримки азотистих шлаків.
Рис. 41. Схема патогенезу анемії при хронічній нирковій недостатності.
Загальна маса циркулюючих у крові еритроцитів при нирковій недостатності значно зменшується і складає при підвищенні рівня креатиніну до 12 мг% - 13 млн./кг, тоді як при рівні креатиніну, рівному 1,5 мг%,-18 млн./кг (Nieth, 1966).
При цьому до цифр креатиніну, рівних 7,5 мг%, еритроцитарний паросток кісткового мозку може зберігатися нормальним і эритробластопения зустрічається рідко (8%). Однак скорочення тривалості життя еритроцитів, мічених Cr 51, змушує її вважати у багатьох хворих одночасно і гемолітичної (Nieth, 1966).
Роль заліза в процесі синтезу гемоглобіну загальновідома. Непрямим доказом можливості порушення синтезу гемоглобіну при ниркових анеміях є підвищення в крові хворих кількості сидероцитов (еритроцитів, що містять зерна заліза, не пов'язані з протопорфирином) в період ниркової недостатності (Ю. П. Уринсон і М. М. Тушинская, 1961), тенденція до гиперсидеремии (М. М. Щерба), а також виявляється у окремих хворих різке гальмування синтезу протопорфірину (К. І. Идельсон і Е. Р. Радзивиновская, 1966). Порушення синтезу гемоглобіну може бути обумовлено і гіпопротеїнемією, з якою пов'язано і порушення будови строми еритроцитів. Є спостереження, що свідчать про те, що білкове голодування, пов'язане з харчовим режимом ниркових хворих, посилює анемію при уремії (Olbrich, 1944). Разом з тим, білкове голодування є одним з факторів, що сприяють зниженню продукції еритропоетину. Зміст здорових тварин на безбілковою дієті викликає у них редукцію еритропоезу, тоді як введення еритропоетину запобігає розвитку анемії (Aschkenasi, 1962, 1964; Reismann, 1964). Певної залежності між білковим складом крові і эритропоэтическими властивості сироватки при нирковій недостатності нам виявити не вдалося, як і не була встановлена коррелятивная залежність (r = + 0,03) між вмістом заліза в сироватці крові і її эритропоэтическими властивостями.
Вище вже зазначалося, що порушення обміну заліза при нефропатических анеміях по-різному. Дефіцит його зустрічається рідко, головним чином при нефротичному синдромі або при крововтратах, що спостерігаються іноді у хворих уремією особливо у жінок. Відому роль у походженні анемії відіграє порушення синтезу гемоглобіну і спостерігається при цьому недостатнє використання заліза з наростанням рівня сидеремии.
Гемоліз при уремії зазвичай виявляється тільки при застосуванні дослідження з ізотопами, не постійний у одного і того ж хворого і не є єдиним чинником, визначальним розвиток анемії. Непрямим доказом наявності гемолізу може бути сфероцітоз еритроцитів як показник їх прегемолитического стану. За даними нашої співробітниці Н. Н. Коновалової (1967), з 26 хворих з уремією сферичний індекс виявився нижчим норми у 21 (табл. 34), що підтверджує можливість гемолізу у хворих із хронічною нирковою недостатністю.
При уремії, як правило, спостерігається підвищений вміст ретикулоцитів (в межах 2,8-5,9%), що не може бути критерієм гемолізу, оскільки ретикулоцитоз спостерігався і при гипопластическом стані кісткового мозку. Використовуючи метод кислотних эритрограмм, Н. Н. Коновалова (1967) виявила значне зниження стійкості еритроцитів до кислотного гемолізу при уремії, що свідчить про пригнічення еритропоезу і підтверджується паралельним дослідженням пунктату грудини. На рис. 42 представлена эритрограмма хворий А., з якої видно, що при уремії значно коротшає час гемолізу, зникають найбільш стійкі еритроцити, зсувається вліво і збільшується висота максимуму гемолізу. Всі ці зміни свідчать про збільшення числа низкостойких (найбільш старих) еритроцитів і про різко уповільненому надходження в кров'яне русло молодих форм.
Рис. 42. Кислотна эритрограмма при уремії (1) і у здорових (2).
Рис. 43. Динаміка змін елементів эритробластического паростка кісткового мозку при культивуванні.
В - базофільні нормобласти; П - полихроматофильные нормобласти; Про - ортохромные нормобласти. По вертикалі - відсоток нормобластів через 20 год інкубації кісткового мозку. Пряма лінія - кістковий мозок донорів; переривчаста - кістковий мозок при уремії; пунктир з точкою - кістковий мозок при хронічній нирковій недостатності.
Про пригнічення еритропоезу свідчать і дані, отримані О. В. Мойсеєвої при культивуванні кісткового мозку 5 хворих з нирковою недостатністю у власній плазмі (рис. 43). Крива дозрівання еритробластів кісткового мозку здорових людей в плазмі виведена нашим співробітником В. Я. Плоткиным при обстеженні донорів. Як видно з рис. 43, при культивуванні кісткового мозку здорових осіб (вихідне число кожного виду нормобластів в 1 мм3 культури приймалося за 100%) через 20 год інкубації настає значне зменшення базофільних і полихроматофильных нормобластів та майже в 3 рази збільшується число ортохромных, що свідчить про дозріванні кісткомозкові елементів в умовах культивування. При уремії дозрівання нормобластів кісткового мозку хворих у власній плазмі виявилося уповільненим на всіх стадіях, у зв'язку з чим вдалося виявити невелике наростання кількості базофільних нормобластів. Інша картина дозрівання мала місце при нирковій недостатності в початковій стадії, коли ще не було стійкої азотемії. При цьому у хворих був дефіцит заліза (22,75-46, 88 ү%), дозрівання нормобластів було характерно для залізодефіцитної анемії, тобто сповільнено в основному на стадії полихроматофильных форм у зв'язку з порушенням процесів гемоглобинизации. За даними Introzzi (1961), при додаванні в культуру кісткового мозку хворих на залізодефіцитну анемію препарату заліза дозрівання еритробластів значно прискорюється. Однак у наших хворих, крім недостатнього вмісту заліза в плазмі виявлявся інгібітор еритропоезу, безпосередній вплив якого на эритробласты також не можна виключити. При уремії, мабуть, має місце поєднання гальмуючого впливу на еритропоез інгібітора і уремічної інтоксикації, вплив якої на систему крові було детально викладено в попередньому розділі. За період культивування дозрівання еритробластів при уремії практично відсутнє, що свідчить про глибоке порушення кістковомозкового кровотворення. Кровотечі при уремії зустрічаються відносно рідко і не є провідною причиною розвитку анемії у більшості хворих, але в окремих випадках можуть мати виражений характер.
Зміни в системі крові при уремії не завжди однозначні, що дозволило Danieli і Mantroni (1966) виділити 5 форм уремічної анемії: 1) з переважанням сидеропении; 2) гипорегенераторная; 3) гемолітична; 4) сидероахрестическая; 5) зі змішаним патогенезом.
Нам ця класифікація видається недостатньо повною, так як вона не відображає порушення ерітропоетіческой функції нирок. Разом з тим, виділення окремих форм анемії при хронічній нирковій недостатності підкреслює, що патогенез анемії у окремих хворих, незважаючи на схожий клінічний перебіг та вираженість порушень ниркових функцій, може бути різним. Основними загальними рисами ниркових анемій є недостатня регенераторная здатність кісткового мозку і недостатня продукція еритропоетину (що, однак, теж може мати місце не у всіх хворих). Що стосується інгібітор еритропоезу, то хоча він і часто виявляється при ниркових анеміях і може надавати безпосереднє вплив на продукцію еритроцитів, збільшення його вмісту представляється нам відносним у зв'язку із зменшенням продукції еритропоетину і недостатньою анактивацией інгібітора. Для підтвердження цього припущення нами були проведені спеціальні дослідження з метою стимуляції продукції еритропоетину у хворих з хронічною нирковою недостатністю та анемією. У зв'язку з тим, що основна дія кобальту на еритропоез здійснюється за допомогою посилення вироблення еритропоетину (Goldwasser та ін., 1958; К. І. Идельсон, 1967), у 15 хворих проводилося порівняльне вивчення эритропоэтических властивостей сироватки до і після введення кобальту (1% розчин коамида 1-3 мл). Як видно на рис. 44, в більшості випадків (у 9 з 15) мало місце наростання ерітропоетіческой активності плазми через добу після введення препарату. Різниця між статмокинетическим індексом еритробластів у культурі кісткового мозку при додаванні сироватки після введення коамида і до його введення виявилася рівною +38 ±17, що свідчить про достовірному підвищенні эритропоэтических властивостей сироватки (р < 0,05). Представлені дані дозволяють вважати, що виявляються при захворюваннях нирок гальмують властивості сироватки можуть бути обумовлені і переважанням інгібітора внаслідок недостатньої продукції еритропоетину.
Таким чином, при хронічній нирковій недостатності можуть мати місце різноманітні порушення, майже кожне з яких самостійно або в поєднанні з іншими змінами може призвести до порушення еритропоезу в кістковому мозку та анемізації.
Рис. 44. Вплив введення коамида на эритропоэтическую активність сироватки хворих нирковими анеміями.
По вертикалі - різниця статмокинетического індексу эритроидных клітин в культурі кісткового мозку з випробуваної плазмою і розчином Хенкса (контроль), зображеним нульовою лінією. Зліва - дані; праворуч - після навантаження коамидом.
