У зв'язку з тим, що найбільш характерними і загальними змінами при захворюваннях нирок були гипергепаринемия і зниження фібринолізу, виникла необхідність дослідження можливих патогенетичних механізмів цих змін.
Генез гипергепаринемии при нефритах в основному може бути зведений до наступних механізмів: надлишкової продукції гепарина огрядними клітинами, порушеній виділенню гепарину хворими нирками, уповільненою інактивації його гепариназой нирок і зниження антигепариновой активності крові.
Загальноприйнято, що гепарин синтезується тучними клітинами (гепариноцитами) і відкладається в них. Носіями гепарину є гранули цих клітин (Noback, Montagna, 1946; Wislocki, Dempsey, 1946,1947; Holmgren, Aurell, 1953; Schiller, Dorfman, 1959). Кількість опасистих клітин в різних тварин і в різних тканинах варіює в залежності від цілого ряду впливів. Так, у вогнищах гострого запалення, за даними В. Р. Єлісєєва (1961), воно зменшується, тоді як при хронічних запаленнях збільшується (3. А. Терещенко, 1948). Коливання в числі тучних клітин дозволили Velican і Velican (1958, 1959) припустити, що їх збільшення є реакція на будь-неспецифічний подразник. В організмі ці клітини знаходяться в сполучної тканини усіх органів, локалізуючись периваскулярно. Розподіл їх уздовж капілярів наводить на думку, що гепарин може надавати певний локальний ефект щодо попередження капілярних тромбозів (Biggs, Macfarlane, 1957). Найбільші індивідуальні варіації кількості тучних клітин у різних тварин (Marx і співавт., 1957) відзначені в нирках і легенях. За даними Р. Непряхіна (1960), в нирках людей їх кількість незначно. Під час спазму судин секреція гепарину клітинами зменшується, а при розширенні судин, посилюється (Золтан Хорн, 1964).
Загальноприйнята думка, що вміст гепарину в органах і тканинах зростає при збільшенні кількості тучних клітин, було розхитані роботами Marx і співавт. (1957), визначали у тварин, резистентних (щури) і чутливі (кролики) до атеросклерозу, вміст гепарину б різних органах з паралельним підрахунком в них тучних клітин (табл. 37).
З наведених в табл. 37 порівняльних даних видно, що в органах щурів при більш низькій кількості опасистих клітин виявлено більш високий вміст гепарину. Відсутність паралелізму між цими величинами пояснюється відмінністю в побудові гранул тучних клітин (ставлення до гепарину гіалуронової кислоти та інших мукополисахаридам) і різної здатність тканин утримувати гепарин після його звільнення з клітин.
Гомогенат з здорових нирок щурів і кроликів містить значно більшу кількість гепарину, ніж гомогенат інших органів. Якщо до того ж врахувати, що при запальних захворюваннях нирок кількість опасистих клітин в ниркової тканини і вміст в них базофільних гранул збільшується (Schlich, Piccaluga - цит. за Perlick, 1959), то припущення про посиленої продукції гепарину хворими нирками нам уявляється ймовірним.
З застосуванням радіоізотопів (глюкози-С14, яка є попередником гепарину в процесі біосинтезу, а також сульфату натрію-S35) стало можливим простежити за долею екзогенного гепарину в організмі. Роботами Eiber, Danishefsky, Borreli (1957, 1958а, b) показано, що з току крові вже через годину гепарин зникає. Через 4 год після ін'єкції 20-25% його відкладається в печінці, 2% - в легенях, а інша маса розподіляється по іншим органам і тканинам. Через добу помітною радіоактивності в тканинах не спостерігається внаслідок значного виділення гепарину з сечею. За даними Eiber і співавт. (1958), у перші добу виділяється з сечею 45-55% введеного гепарину. При інтактних нирках (Perlick, 1959) виділення гепарину починається через декілька хвилин після введення і закінчується через 2 год; при цьому виділяється 20-30% введеного гепарину. Приблизно такий же відсоток (25-50) призводить Золтан Хорн. Виділяється гепарин нирками у вигляді деполимеризованного гепарину - урогепарина. Astrup (1947) довів, що, крім урогепарина, в сечі з'являється ще одна фракція, яка дає метахроматіческая фарбування, але не має антикоагулянтною ефектом.
Порушення видільної функції нирок небезпечно посилює кумуляцию антикоагулянтів (Deutsch, 1947; Schoen, 1951). Так, при хронічному нефриті виділяється не більше 3% введеного гепарину (Perlick, 1959). Все сказане відноситься до екзогенному гепарину, однак не можна виключити порушення виділення, а отже, і можливість кумуляції ендогенного гепарину.
Відносно швидке припинення дії гепарину в крові пов'язане з його інактивацією гепариназой (Eiber, Danishefsky, 1957; Eiber, Danishefsky, 1958; Jaques і співавт ., 1954; Jaques, 1955), що міститься в печінці та нирках. Після нефректомії гепарин значно повільніше виділяється з кров'яного русла (Perlick, 1959). На підставі експериментальних даних Perlick було зроблено висновок, що геморагічний діатез у ниркових хворих обумовлений зменшенням вмісту ниркової гепариназы, пов'язаних з ураженням нирок. Гипергепаринемия при дифузних ураженнях нирок, таким чином, має множинний патогенез, і визначити домінуючий чинник у її походження поки не представляється можливим. Найбільш високий рівень ендогенного гепарину при набряковому синдромі обумовлений, крім перерахованих, ще додатковими факторами, з яких перш за все підлягає встановленню роль порушень ліпідного обміну і вторинного гіперальдостеронізму. Відомо, що при нефротичному синдромі відзначені значні зміни в ліпідному обміні. Так, за даними Dubach (1964), у цих хворих відбувається збільшення вмісту всіх ліпідних фракцій, a Nikkila і Grasbeck (1954) і Markiewicz (1966) виявили зниження кількості α - і збільшення ү-глобулінів. У патогенезі ретенційної гіперліпідемії певну роль могла б відігравати недостатня активність так званого фактора просвітлення (Ст. Н.Никифорова, 1966), так як цей чинник - липопротеидлипаза активується гепарином. Дані про активацію фактора просвітлення при нефротичному синдромі нечисленні і суперечливі. Gitlin, Gross (1957), Larcan і співавт. (1962) виявили зниження активності липопротеидлипазы, тоді як Bosenman, Byers (1960) в експерименті, Day, Wilkinson (1958) у хворих не підтвердили цього, а дані Ст. Н. Никифорової (1966) навіть свідчать про підвищеної активності липопротеидлипазы при експериментальному нефротичному синдромі у щурів. Гепарин при внутрішньовенному введенні, активуючи липопротеидную ліпазу, викликає зниження кількості ліпопротеїну низької щільності і просвітлення сироватки крові; він також знижує кількість високо щільних ліпопротеїнів, концентрацію сироваткових нейтральних жирів і холестерину (Nikkila, Grasbeck, 1954; Vanini і співавт., 1956). Високий рівень гепарину при нефротичному синдромі, таким чином, можна певною мірою розглядати як компенсаторний - у відповідь на гіперліпідемію. Braunsteiner (1962), який звернув увагу на те, що підвищення рівня ліпідів при нефрозі супроводжується підвищенням вмісту базофілів у крові, вважає, що базофилия при липопротеидемии - компенсаторний процес, пов'язаний з підвищеною потребою в гепарине для активації липопротеидной ліпази.
Іншим можливим механізмом може бути зміна проникності ниркових клубочків. За даними Hulme, Hardwicke (1966), у хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом зміна проникності клубочків може викликати затримку в організмі речовин з молекулярною вагою в 5000-30 000 (молекулярний вага гепарину дорівнює 16 000).
Крім того, не можна обійти питання про причини гипергепаринемии у зв'язку з роллю гепарину в регуляції секреції та дії альдостерону. Можна вважати встановленим, що при станах, що супроводжуються розвитком гіперальдостеронізму, гепариновая активність плазми виявляється різко підвищеної (Е. К. Жаворонкова і Б. Б. Бондаренко, 1966).
Не менш складним є питання про причини зниження фібринолітичної активності. Не претендуючи в силу складності питання на повноту пояснення патогенезу зниження фібринолізу, ми вважаємо можливим назвати кілька причин: 1) зниження виділення ураженими нирками урокінази, активатора профібринолізину; 2) порушення жирового обміну; 3) наростання антифибринолитической активності крові (Е. І. Чазов, 1963). У людини за змістом тканинного активатора нирки займають друге місце після матки. Зниження виділення урокінази, за даними Kaulla і Riggenbach (1960), може бути пов'язане з розладом функції нирок, з порушенням синтезу урокінази, а також з підвищеним споживанням активатора в процесі активації фібринолізу. Подовження часу фібринолізу, особливо у хворих з набряками, може бути обумовлено порушенням ліпідного і жирового обміну, так як гальмування фібринолізу, за даними Balcar-Boron і Ostrowska-Skora (1962), відповідає холестеринемии. На думку Грейг, Runde (1957), пригнічення фібринолітичного процесу більше залежить від складу та будови жирних кислот, ніж від загальної їх кількості; так, при видаленні β-ліпопротеїдів з плазми фібриноліз прискорюється. Крім того, існує думка, що інгібітор фібринолізин сам є липопротеидом (Cliffton, 1958; Taylor і співавт., 1964). Можливо, що при захворюваннях нирок порушення ліпідного обміну як причина пригнічення фібринолізу займає не останнє місце. Ці порушення відзначені не тільки при нефротичному синдромі, також і у хворих на гострий нефрит, у яких вміст β-ліпопротеїдів збільшується більш ніж в два рази (Н. А. Коровіна, 1966). Мабуть, ліпопротеїди пригнічують фібриноліз наступними шляхами: гальмують вивільнення активатора, тим самим порушуючи процес активації плазміногену; гальмують процес протеолізу фібрину плазмином; підвищують антиплазминовую активність; блокують адсорбцію плазміногену фібрином (Howell, 1964).
