Протипухлинні засоби - препарати, які застосовуються для лікування злоякісних пухлин. Лікарська терапія не замінює оперативні та променеві методи лікування, а доповнює їх і лише при деяких пухлинних захворюваннях може бути використана в якості єдиного методу лікування, наприклад при лейкозі, лімфогранулематозі, ретикулосаркоматозе, мієломної хвороби, хоріонепітеліомі матки.
Протипухлинні препарати, які отримали практичне застосування в онкології, прийнято ділити на наступні групи: 1) гормональні препарати (статеві гормони, кортикостероїди);
2) алкілуючі агенти - хлорэтиламины (ембіхін, новэмбихин, сарколізин, допа, дегранол, новэмбитол, хлорбутин, циклофосфан), етиленімін (тіофосфамід, діпін, тиодипин, спиразидин, бензотэф, фторбензотеф), метансульфониды (міелосан), епоксиди;
3) антиметаболіти - антагоністи пурину (6-меркаптопурин), антагоністи піримідину (5-фторурацил), антагоністи фолієвої кислоти (метотрексат); 4) речовини рослинного походження - винка-алкалоїди (вінбластин, вінкристин), колхамін; 5) протипухлинні антибіотики (актияомицины С і D, хризомаллин, олівоміцін, брунеоміцин, рубоміцін); 6) інші препарати (натулан, ортопара ДДД).
Головною умовою, що забезпечує протипухлинний ефект, є переважне порівняно з нормальними тканинами накопичення ліків (крім гормонів у пухлині.
Сучасні протипухлинні речовини не володіють достатньою вибірковістю і тому доводиться вводити їх великими дозами, незважаючи на те, що різниця між їх максимальною терапевтичною й мінімальною токсичною дозами менше, ніж у більшості інших лікарських препаратів. У зв'язку з цим при протипухлинної лікарської терапії нерідко виникають побічні явища та ускладнення. Вони виражаються у пригніченому вплив на кровотворну тканину (лейкопенія, тромбоцитопенія), пошкодженні слизових оболонок травного тракту (стоматити, проноси), нудоті, блювоті, дерматитах, пригнічення сперматогенезу, порушення овуляторного циклу та ін.
Враховуючи високу токсичність протипухлинних препаратів, обов'язковою умовою їх застосування є суворе дотримання інструкції по застосуванню і постійний контроль за їх переносимість, динамічний контроль за показаннями кількості лейкоцитів і тромбоцитів у периферичній крові, виявлення перших ознак пошкодження слизових оболонок травного тракту і т. д.
Протипоказання до застосування протипухлинних препаратів: лейко - і тромбоцитопенія, виражена недостатність функції паренхіматозних органів (печінки, нирок) і т. д.
Методи введення протипухлинних препаратів різні. Речовини, які вводяться тільки внутрішньосудинно, при попаданні під шкіру викликають некроз (ембіхін, новэмбихин, вінбластин). Інші препарати можна вводити внутрішньовенно та внутрішньом'язово (циклофосфан, тіофосфамід).
Існують препарати, які застосовують перорально (меркаптопурин), а також такі, які застосовують парэнтерально і перорально (сарколізин, циклофосфан, метотрексат).
Як правило, застосування протипухлинних препаратів проводять за призначенням лікаря-спеціаліста та під його контролем.
Протипухлинні засоби - препарати, що застосовуються для лікарського лікування злоякісних пухлин. Протипухлинні засоби належать до різних класів хімічних сполук і володіють різним механізмом дії.
Найбільшу групу складають препарати алкілуючі дії, яке полягає в приєднанні речовини за місцем звільняється валентності атома вуглецю до найважливіших складових частин клітини - ДНК, РНК, білків і фосфоліпідів. Припускають, що внаслідок приєднання препарату до двох прилеглих пунктів ДНК відбувається розрив высокополимерной молекули на більш дрібні частини, в результаті чого ДНК не може здійснювати своїх функцій при митозе, передачі генетичної інформації і як регулятора синтезу білка. Внаслідок цього, а також внаслідок порушення енергетики пухлинні клітини втрачають життєздатність. Побічний ефект алкілуючих речовин складається головним чином у пригніченні кровотворення, в основі якого лежить той же процес хімічної реакції з ДНК недиференційованих клітин мієлоїдного і лімфоїдного ряду. Все ж багато алкілуючі речовини володіють певною вибірковістю дії на деякі злоякісні пухлини, тобто впливають на них сильніше, ніж на кровотворні тканини.
Першим препаратом алкілуючі дії був ембіхін - гідрохлорид метил-ді-(2-хлоретил)аміну (синонім:HN2, Dichloren, Mustargen, димитан). Його лікувальний вплив при лімфогранулематозі, хронічних лейкозах, ретікулосаркоми було вперше встановлено американськими авторами. В СРСР ембіхін був замінений близьким до нього препаратом новэмбихином (див.), що володіє тим же лікувальним ефектом, але більш м'якими побічними впливами. Препарат застосовується досі при лікуванні лімфогранулематозу та хронічного лімфолейкозу.
Японськими авторами запропоновано препарат нитромин, є окисом ембіхіна. Препарат застосовують у Японії та деяких європейських країнах. Австрійськими вченими показано, що при систематичному застосуванні нитромина після оперативного видалення раку легені відсоток рецидивів зменшується.
При лімфогранулематозі, хронічних лейкозах і ретікулосаркоме також ефективні хлорбутин (хлорамбуцил), допа, дегранол. Перші два зручні тим, що застосовуються всередину в таблетках.
Допа - оригінальний вітчизняний препарат, що представляє собою 4-метил-5-ди-(2-хлоретил) аминоурацил. Застосовується в разовій дозі 8-10 мг (4-5 пігулок) один раз в 5 днів. Сумарна доза - 50 - 80 мг. Відзначені побічні явища - нудота, іноді блювота, пригнічення кровотворення. Курс лікування закінчується при падінні числа лейкоцитів у крові до 3000. Для запобігання нудоти і блювання рекомендується застосовувати допа після вечері й на ніч давати нембутал або аміназин.
Дегранол запропонований в Угорщині і являє собою дигідрохлорид 1,6-ди-(хлоретил)-аміно-1,6-дезоксиманнит. Застосовується внутрішньовенно в разовій дозі 100 мг через день. Сумарна доза на курс 500-1000 мг.
Доведено, що за допомогою новэмбихина і допана при правильному і наполегливому лікуванні, розпочатому в ранніх стадіях лімфогранулематозу, можуть бути отримані позитивні віддалені результати лікування (тривалість життя 5 і 10 років від початку лікування).
В СРСР запропоновано препарат сарколізин (хлорэтиламинопроизводное фенілаланіну), синтезований в Англії. Сарколізин (див.) був перший препарат нової групи, в якій носієм алкилирующей (хлорэтиламинной) групи є метаболіт (незамінна амінокислота). Спектр дії сарколизина відрізняється від попередніх йому препаратів. Сарколізин ефективний при метастазах семіноми, множинній мієломі, ретікулосаркоми м'яких тканин і кісток, рак стравоходу (спільно з колхамін), меланоми (застосування методом перфузії), раку яєчника (при внутрішньочеревних введеннях). У ФРН винайдено препарат эндоксан (циклофосфан), також володіє досить широким спектром дії; сам по собі препарат неактивний, але перетворюється в активну з'єднання в організмі. Эндоксан активізується головним чином у печінці. Застосовується при лімфогранулематозі, хронічних і гострих лейкозах, лимфоретикулосаркомах, раку легені, молочної залози і яєчника. Циклофосфан має порівняно слабким побічною дією і добре переноситься хворими.
Близьку до ді-(2-хлоретил)аміни за механізмом дії групу алкілуючих агентів складають етиленімін. До них відноситься препарат ТЕМ (ТЕТ), який є триэтиленмеламином. Він надає ефект при хронічному лімфолейкозі, лімфогранулематозі, раку яєчника і легені. В СРСР ТЕМ не був запроваджений у практику з-за наявності у нього побічних впливів. Этимидин (див.), запропонований в СРСР, застосовують головним чином при раку яєчників. У ФРН розроблені этилениминопроизводные бензохинона - Е-39, А-139 і тренимон. Вони дають ефект при хронічних лейкозах, лімфогранулематозі і деяких інших пухлинах.
Особливу групу этилениминов складають этиленфосфорамиды. Головним представником є ТІО-ТЕФ [тіофосфамід (див.)], який застосовують при раку молочних залоз, яєчників та при деяких інших пухлинах (наприклад, в комбінації з хірургічним лікуванням раку легені). В СРСР запропоновані і застосовуються також етиленімін: бензотеф (див.) - головним чином при раку яєчників, діпін і тиодипин (див.) - при лімфолейкозі.
Діпін - оригінальний вітчизняний препарат, що представляє собою 1,4-ді-[N, N'-(діетілен)-фосфамід] піперазин. Застосовується внутрішньовенно в разовій дозі 10-15 мг через день при загальній дозі до 200 мг. Описано лікувальну дію діпіна не тільки при лімфолейкозі, але і при метастазах гіпернефроми в легені.
До класу алкілуючих речовин відноситься міелосан (див.), інакше мілеран, запропонований в Англії представник сульфоноксисоединений. Міелосан заслужив загальне визнання як препарат найбільш ефективний при хронічному мієлолейкозі.
Другу важливу групу протипухлинних препаратів становлять так звані антиметаболіти - з'єднання, що беруть участь в обміні речовин завдяки подібності з нормальними учасниками обміну - метаболітами. В силу цього подібності антиметаболіти можуть займати на активних центрах ферментів місця, призначені для метаболітів, і утворювати з апоферментом або коферментом більш або менш міцний комплекс. Внаслідок цього відповідна ферментативна реакція гальмується (на тому чи іншому етапі). Міцність зв'язку антиметаболита з ферментом визначає характер його дії.
Першим антиметаболітів, що знайшли практичне застосування, був аминоптерин (4-аминопроизводное фолієвої кислоти).
Пізніше був отриманий більш ефективний аметоптерін (метотрексат). Ці препарати гальмують синтез нуклеїнових кислот у клітинах. Спочатку була встановлена їх ефективність при гострих лейкозах у дітей. Надалі виявлений ефект метотрексату при метастазах хоріонепітеліоми матки в легені. При тривалої внутрішньоартеріальної інфузії метотрексат може викликати регресію плоскоклітинний рак (шийки матки, пухлин голови та шиї). Другий препарат групи антиметаболітів - 6-меркаптопурин - є найбільш ефективним при лікуванні гострих лейкозів і може викликати ремісію захворювання не тільки у дітей, але і у дорослих. 6-Меркантопурин застосовується всередину в таблетках щодня по 2,5 мг/кг протягом 3-8 тижнів і більше до настання ремісії. Якщо через 4 тижні від початку лікування поліпшення не настає і відсутні побічні явища, дозу поступово збільшують до 0,5 мг/кг При лікуванні гострих лейкозів 6-меркаптопурин вживається в комбінації з іншими протипухлинними препаратами і преднізолоном. Третій антиметаболит-5-фторурацил - володіє широким спектром протипухлинної дії. Він гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти і, включаючись в рибонуклеиновую кислоту, робить її «фальшивою». В результаті пухлинні клітини втрачають життєздатність.
На відміну від алкілуючих агентів, 5-фторурацил може бути ефективний при первинних аденокарциномах цілого ряду органів: шлунку, підшлункової залози, печінки, товстої і прямої кишки, молочної залози, яєчників. Фторурацил посилює дію на пухлини іонізуючого випромінювання і тому в комбінації з променевим лікуванням дає ефект при раку легені. Фторурацил є досить важливим протипухлинним препаратом, так як може дати лікувальний ефект при найбільш часто зустрічаються пухлини (рак шлунка та ін).
Третя група препаратів - протипухлинні антибіотики. З них отримали застосування актиномицины (див.) Сі D. Перший дає ефект при ранніх стадіях лімфогранулематозу. Вітчизняний варіант носить назву аурантина. Актиноміцин D ефективний при хоріонепітеліомі матки (особливо в комбінації з метотрексатом), при метастазах пухлини нирок (Вільмса), а у дітей у комбінації з променевим лікуванням та при деяких інших пухлинах. При хоріонепітеліомі досить активний вітчизняний антибіотик хризомаллин.
Антибіотик мітоміцин С, містить алкилирующую групу, за даними японських авторів, чинить позитивний вплив при раку молочної залози, шлунка та легень, метастазах остеогенної саркоми. Близькі до антибіотиків вітчизняні препарати (круцин і неоцид) застосовують при лікуванні важких стадій злоякісних пухлин як симптоматичні засоби.
Групу препаратів рослинного походження становлять колхамін і вінбластин. Колхамін виділений з пізньоцвіту вітчизняними авторами. Являє собою дезацетилметилколхицин. При застосуванні внутрішньо разова доза становить 4-5 мг через день. Колхамін при зовнішньому застосуванні (мазі) може вилікувати рак шкіри тільки в ранній стадії. У комбінації з сарколізіном дає ефект при раку стравоходу. Вінбластин і близький до нього вінкристин мають позитивний вплив при лімфогранулематозі, гострих лейкозах, хоріонепітеліомі і деяких інших пухлинах. Препарат з березового гриба чага» застосовують при різних пухлинах як симптоматичний засіб.
Останню групу протипухлинних препаратів становлять гормони та гормоноподібні речовини. Гормональні препарати діють на пухлини в основному не безпосередньо, а шляхом впливу на ендокринні органи і деякі сторони обміну речовин в організмі. Першу групу гормональних препаратів становлять естрогени, тобто речовини з дією жіночого статевого гормону (див.). До них належать синестрол, діетілстільбестрол, естрадіол, хонван (фосфестрол), эстрадурин і ін. Застосовують для лікування раку передміхурової залози та раку молочної залози (у жінок). Припускають, що дія естрогенів здійснюється через гальмування секреції фолікулостимулюючого гормону гіпофізу. Друга група - андрогени (речовини з дією чоловічого статевого гормону). До них належать тестостеронпропионат (для внутрішньом'язового введення), метилтестостерон, метиландростендиол, 2а-метилдигидротестостерон. Вони застосовуються при раку молочної залози у відносно молодих жінок. Гормони жовтого тіла прогестерон і оксипрогестерон-капронат (делалютин) можуть застосовуватися при лікуванні раку молочної залози і матки. Третю групу гормональних препаратів становлять кортикостероїди (див.), кортизон, преднізон, преднізолон, фторгидрокортизон та ін. Кортикостероїди застосовують при лікуванні гострих лейкозів, хронічного лімфолейкозу, лімфогранулематозу та раку молочної залози.
Ефект, вироблений протипухлинними препаратами, залежить від чутливості даної пухлини до певного препарату, стадії захворювання, зокрема від обсягу пухлинної тканини, від того, чи є тільки первинна пухлина або метастази, або те і інше, від загального стану організму, а також від застосованої методики лікування. У деяких хворих ефект є лише суб'єктивним і виражається в поліпшенні загального стану, ослабленні болів, в інших знижується температура, зменшується кашель, поліпшується прохідність ппщп (наприклад, при раку стравоходу і шлунка), але об'єктивні показники стану пухлини залишаються незмінними (симптоматичний ефект). У третьої групи хворих відбувається зменшення розмірів (регресія) пухлин до повного зникнення (об'єктивний ефект).
Більшість препаратів, що надають об'єктивний ефект, дає його лише при пухлинах певної локалізації і гістологічної будови і при тому не у всіх хворих, що залежить від біохімічних особливостей різних пухлин одного і того ж органу. В одних випадках препарат краще діє на метастази, ніж на первинні пухлини (наприклад, сарколізин при семиноме), в інших - первинна пухлина реагує сильніше (наприклад, рак шлунка при застосуванні 5-фторурацилу). Одержуваний об'єктивний ефект може бути дуже короткочасним, особливо при незначній регресії пухлин, і триває від кількох тижнів до кількох місяців. При повній регресії деяких пухлин може бути отриманий стійкий ефект на строк 3-5 років і більше. Такого роду результат, умовно позначається як клінічне одужання, отриманий, наприклад, в результаті застосування колхамина при раку шкіри, сарколизина - при семиноме, множинній мієломі, ретікулосаркоми кісток, допана - при лімфогранулематозі, метотрексату - при метастазах хоріонепітеліоми. Протипухлинні засоби застосовують як самостійно, так і в комбінації з хірургічним і променевим лікуванням. Встановлено, що актиноміцин D (хризомаллин) і 5-фтор-урацпл потенціюють дію іонізуючого випромінювання на деякі пухлини. Є дані, що застосування деяких препаратів (Нитромин, эндоксан, ТІО-ТЕФ) після хірургічного видалення раку легені зменшує відсоток рецидивів і метастазів. Післяопераційна хіміотерапія при інших злоякісних пухлинах недостатньо розроблена.
Для одержання найбільшого лікувального ефекту істотне значення має методика застосування протипухлинних препаратів. В силу недостатньо високої вибірковості дії існуючих препаратів у більшості випадків необхідно застосування максимально переносимої дози, досягнення якої визначається появою побічних ефектів (зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів при алкілуючих агентів, явища з боку порожнини рота і шлунково-кишкового тракту при антиметаболитах тощо). Для збільшення лікувального ефекту і ослаблення побічних впливів у деяких випадках застосовують регіонарний введення препаратів - внутрішньопорожнинне, внутрішньоартеріальна інфузія і перфузія (див. Перфузія ізольованих органів). В даний час ведеться інтенсивна робота по створенню нових протипухлинних засобів. з більш високою вибірковістю і різним спектром протипухлинної дії.
