Трансплацентарний передача лікарських препаратів

Сторінки: 1 2 3 4 5

Одним з важливих факторів, що визначають характер і ступінь прямого впливу лікарських препаратів на плід є їх трансплацентарний передача. С. D. Munro (1981) розробив наочну схему, що ілюструє перехід лікарських засобів з материнських артеріальних судин матки через межворсинчатое простір, мембрани хориальных ворсинок до судинах плаценти і далі через пупкову вену до плоду (рис. 4).

трансплацентарний передача лікарських препаратів
Рис. 4. Особливості трансплацентарного перенесення лікарських засобів [з С. D. Munro, 1981].

Важливо відзначити, що проходження лікарських речовин через зовнішню поверхню синцитиотрофобласта ворсинок хоріона значно відрізняється від проходження через інші гістогематичні бар'єри. Це пов'язано з тим, що в плаценті відбувається окислення цілого ряду лікарських препаратів і ксенобіотиків. Відмінність даного процесу від аналогічного процесу, що спостерігається в печінці плоду, полягає в тому, що для останнього характерна більш висока активність бензо(а)пиренгидроксилазы і близьких до неї ферментів. В даний час відсутні переконливі дані про окисленні в плаценті таких субстратів, як гідрохлорид этилморфина, пентобарбитал, метаболізм яких асоціюється з різними формами цитохрому Р-450.
Поняття «плацентарний бар'єр» включає в себе синцитиотрофобласт (одиночний шар багатоядерного синцитія без чітких клітинних кордонів), цитотрофобласт (одиночний шар клітин кубічної форми з чітко окресленими клітинними кордонами - шар Ланганса), а також розташований під цитотрофобластом шар мезодермальных клітин (рис. 5). Синцитио - і цитотрофобласт складаються в основному з фосфоліпідів або ліпопротеїдів і мають поверхневий заряд. Тому через ці шари легко проникають жиророзчинні неионизированные лікарські засоби. Ці речовини володіють високим коефіцієнтом розподілу ліпіди/вода. До них відносяться етиловий спирт, барбітурати, інгаляційні засоби для наркозу.

морфологічний субстрат плацентарного бар'єру
Рис. 5. Морфологічний субстрат плацентарного бар'єру [за С. D. Munro, 1981].

Разом з тим такі, наприклад, речовини, як гепарин, є крупномолекулярными сполуками (молекулярна маса близько 16 тис Да) з розгалуженими ланцюжками, що несуть на кінцях негативні заряди, а також курареподобные засоби типу d-тубокурарину (диплацин)-похідні четвертинних амонієвих підстав, що характеризуються високим ступенем іонізації і низькою розчинністю в жирах,- погано проникають через плаценту. Виняток становлять ті випадки, коли ці лікарські препарати циркулюють в материнському кровотоку в дуже високих концентраціях [Beckinsall R. Н., 1977].
Механізми, що лежать в основі пасивного перенесення лікарських засобів від матері до плоду, не відрізняються від механізмів перенесення лікарських засобів через інші мембрани. В. К. Van Kreel (1981) розглядає трансплацентарний перехід як ускладнену форму трансмембранного транспорту. Запропонована ним трикамерна математична модель трансплацентарного перенесення хімічних, у тому числі лікарських, речовин побудована з урахуванням кількісних особливостей транспорту з материнського відсіку в плодовий, а також з урахуванням метаболічних процесів, що відбуваються в тканинах матері та в плаценті. У плаценті здійснюються різноманітні метаболічні перетворення лікарських речовин, що надходять з материнського або(і) плодового кровотоку. Ступінь трансплацентарного перенесення і урівноваження концентрацій лікарських препаратів в крові матері і плоду залежать від молекулярної маси лікарських засобів, розчинності неионизированных лікарських засобів в ліпідах, іонізації (рКа) лікарських засобів, що залежить від рН середовища, ступеня їх зв'язування білками сироватки крові вагітної і плода, інтенсивності матково-плацентарного і фетоплацентарного кровотоку. Встановлено, що через плаценту проникають лікарські препарати, добре розчинні в ліпідах і має масу менше 1000 Да [Htiller Н., 1982].