Американський енцефаліт типу Сент-Луїс по клініці схожий з японським енцефалітом, хоча в загальному протікає значно легше. Інкубаційний період - 4-21 день. Початок раптовий з підвищенням температури до 38-40°, головним болем, нудотою, блювотою. Рано з'являються менінгеальні симптоми. Часто порушується свідомість (сонливість, сплутаність, марення). Іноді спочатку виникають болі в м'язах. Зрідка на 3-4-й день хвороби розвиваються геміпарези центрального типу. Стерті форми проявляються лише підвищенням температури, головним болем.
У крові лейкоцитоз (10 000-14 000 лейкоцитів) зі зрушенням лейкоцитарної формули вліво. У спинномозковій рідині білок 0,6-1 ‰, лімфоцитарний плеоцитоз до 300 клітин в 1 мм3, тиск підвищений.
Прогноз відносно сприятливий. Залишкових паралічів не буває. Астенічні стани та органічні вогнищеві симптоми з часом зникають. Летальність під час епідемій близько 20%.
На відміну від японського енцефаліту рідкі глибокі коматозні стани. Частіше буває сонливість і легка сплутаність свідомості. Відсутні характерні для японського енцефаліту зміни тонусу м'язів.
