Перше десятиліття 20 століття ознаменувався експериментальною розробкою проблем нейрохірургії. У 1901 р. А. Л. Полєнов (1871 - 1947) опублікував працю про вплив симпатектомії на експериментальну епілепсію тварин. Н. Н. Бурденка (1876-1946) експериментально розробив пластичну операцію на корінцях спинномозкових (1910). У клініці С. П. Федорова експериментально вивчалися способи пластичного закриття дефектів твердої мозкової оболонки (1912). З'явилися перші оригінальні методи нейрохірургічних операцій. В. І. Розумовський розробив метод фізіологічної екстирпації гассерова вузла, ввівши вперше перерезку заднього корінця трійчастого нерва при його невралгії (1908). Н. Ф. Богоявленський розробив свій метод інтракраніального підходу до придатка мозку і успішно видалив пухлину гіпофіза (1911). У 1912 р. Л. М. Пуссеп (1875-1924) вже мав результатами 94 операцій з приводу радикального видалення пухлини головного мозку, після яких 11 хворих одужали. У 1912 р. В. М. Бехтерев і Л. М. Пуссеп організували в Петербурзі першу в світі нейрохирургическую клініку в складі Психоневрологічного інституту. Тут Л. М. Пуссеп почав розробку методів хірургічного лікування травм нервової системи. Цей напрямок отримав особливий розвиток під час першої, а потім і другої світових воєн.
Значний розвиток нейрохірургія отримала в СРСР. У 1921 р. А. Л. Полєнов створив спеціальне нейрохірургічне відділення в Ленінградському інституті відновної хірургії. Там він уперше в СРСР здійснив операцію на провідних шляхів головного і спинного мозку при больових синдромах і гіперкінезах; запропонував у 1927 р. операцію підкіркової пирамидэктомии для лікування гемиатетоза, джексонівські і кожевниковской епілепсії; застосовував хордотомию при болях; розробляв питання хірургії вегетативної нервової системи.
Видатним організатором радянської нейрохірургії і творцем оригінальної хірургічної школи з різко окресленим експериментальним напрямом був Н. Н. Бурденко. У 1929 р. він спільно з В. о. Крамером організував нейрохирургическую клініку в Москві (надалі Інститут нейрохірургії ім. Н. Н. Бурденка). Роботи Н. Н. Бурденко і його школи в галузі онкології ЦНС, патології вегетативної нервової системи, порушень мозкового кровообігу та лікворообігу стали цінним внеском у теорію і практику нейрохірургії. Значно збагатили нейрохірургію запропоновані ним методи оперативного лікування різних важких захворювань нервової системи: видалення абсцесів мозку з капсулою (1935), імплантація діафрагмального нерва в плечове сплетення при високих його розривах (1936), перетин екстрапірамідних шляхів в довгастому мозку (бульботомия) при гіперкінезах (1936) та ін.
У США основоположником нейрохірургії був X. Кушинг (1869-1939). В 1932 р. він опублікував зведення зроблених їм 2000 операцій на мозку з приводу пухлин. У Франції хірургією головного мозку займався Т. де Мартель. Видатних результатів досяг У. Пенфілд (Канада) у вивченні та лікуванні епілепсії і пухлин мозку. Він описав синдром пароксизмальної гіпертензії при пухлинах таламуса і симптом примусового мислення при епілепсії. У. Пенфілд висунув уявлення про так звану центрэнцефалической системі (ретикулярна неспецифічна система таламуса і стовбура мозку) як про вищий рівень інтеграції функцій. Це подання, не враховує провідної ролі кори головного мозку в інтеграції функцій, було піддано серйозній критиці з боку радянських і зарубіжних вчених.
