Пеніцилін є алергеном, і алергічні властивості препарату різних серій по відношенню до різних хворих можуть бути виражені неоднаково. Частіше за все явища алергізації до пеніциліну виражаються висипаннями на шкірі у вигляді більш або менш поширеною уртикарії, еритематозних дерматитів, а іноді у вигляді головного болю типу мігрені, пропасниці.
Провівши лікування пеніциліном 500 хворих свіжим сифілісом, ми не мали жодного випадку з побічними явищами і ускладненнями. Іноді доводилося лише змінювати серію препарату.
Найбільш часто зустрічається, а іноді і серйозним побічним явищем при пеніцилінотерапії раннього сифілісу, що спостерігається у 50-90% хворих (частота коливається в залежності від стадії сифілісу), є эндотоксическая реакція (реакція Герксгеймера), яка виражається підвищенням температури тіла (у 10% випадків до 40°) і загостренням висипань (яскраве почервоніння, іноді набряклість). Цю реакцію хворі здебільшого переносять без особливих суб'єктивних відчуттів і лише іноді скаржаться на головний біль. Втім, в окремих випадках відзначалося затемнення свідомості, марення. Виникає реакція Герксгеймера після 2-4 ін'єкцій пеніциліну і зазвичай тримається 6-12 годин. У хворих, соматично неповноцінних, у осіб похилого віку, у вагітних реакція Герксгеймера може зумовити всілякі важкі явища: порушення серцевої діяльності, порушення мозкового кровообігу, передчасні пологи. У епілептиків може провокуватися епілептичний припадок.
В більш пізніх періодах при третинних нервових і вісцеральних уражень може спостерігатися реакція загострення. Такі загострення, які спостерігаються при лікуванні нервових поразок, позначаються іноді і на складі спинномозкової рідини, а також загострення, які спостерігаються при лікуванні третинних уражень шкіри і слизових (cave - ураження гортані). Такі загострення при лікуванні вісцеральних уражень і природа так званого парадоксального ефекту (погіршення) при лікуванні уражень серцево-судинної системи (аортит). У всіх цих випадках слід попереджати розвиток реакцій загострення, призначати лікування з менших доз і з інших, менш різко діючих препаратів.
Всі інші побічні явища не мають серйозного характеру. Спостерігаються висипання герпесу, підвищена пітливість, свербіж шкіри на різних частинах тіла та ін.
