В останні роки розширилися можливості гормональної терапії раку передміхурової залози в зв'язку з клінічним застосуванням аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону. У 1971 р. A. Schally вдалося встановити, що стимуляція продукції гонадотропних гормонів гіпофіза - лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормону - здійснюється гіпоталамічним нейромедіатором - декапептидом - гонадотропін-рилізинг-гормоном. Ритмічна його секреція, забезпечує синтез і виділення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормону, є необхідною умовою збереження гормональної активності яєчок продукції тестостерону. Відкриття структури гонадотропін-рилізинг-гормону призвело до синтезу його аналогів (близько 700) з властивостями агоністів, значно перевищують біологічну активність нативного гормону і характеризуються пролонгованою дією. Біологічний потенціал синтетичних дериватів гонадотропін-рилізинг-гормону визначається їх вираженою ферментативною стабільністю і підвищеною спорідненістю до рецепторів гонадотропінів аденогіпофіза. Спочатку синтетичні аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону знайшли застосування при дефіциті ендогенного гонадотропін-рилізинг-гормону у хворих з гипогонадотропным гіпогонадизмом, сповільненим статевим розвитком, крипторхизмом, олигоазооспермией. Однак при використанні синтетичних аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону у фізіологічних дозах не вдалося досягти позитивного ефекту у зв'язку з малим біологічним періодом напіврозпаду цього гормону. Абсолютно несподіваним виявилося дію сверхфизиологических доз аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону - відзначений парадоксальний ефект: гальмування секреції гонадотропінів і придушення гормональної активності яєчок. Механізм дії сверхфизиологических доз аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону включає: 1) первинну короткочасну стимуляцію секреції лютеїнізуючого гормону з подальшим розвитком рефрактерності рецепторів до впливу гонадотропінів гонадотропін-рилізинг-гормону (феномен десенситизацію), в результаті чого зменшується секретируемый пул лютеїнізуючого гормону; 2) безпосереднє гальмуючий вплив агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону на продукцію андрогенів яєчками шляхом блокування специфічних рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону на мембранах клітин Лейдіга; 3) виснаження рецепторів пролактину в яєчках і зниження рівня естрогенів у плазмі крові. При тривалому введенні сверхфизиологических доз аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону стабільно знижується концентрація тестостерону в крові до значень, що спостерігаються після орхиэктомии (0,2 -0,4 мкг/л). Впровадження аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в практику лікування раку передміхурової залози передували експериментальні дослідження на щурах-самцях лінії Копенгаген F-1. При введенні щурам суперактивного агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону - DTrp6 - ЛГ-РГ (decapeptyl) відбувся регрес первинного вогнища раку передміхурової залози - трансплантованої в організм тварини аденокарциноми передміхурової залози Dunning-R-3327H, яка є зручною моделлю раку передміхурової залози людини у зв'язку з збереженням її якостей андрогенозависи-мости та гістологічним будовою пухлини високодиференційовані типу. У зв'язку з властивістю аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону пригнічувати секрецію андрогенів в яєчках до кастрационных рівнів та відсутністю побічної дії цих препаратів при тривалому лікуванні останнім часом виникла тенденція до їх використання для лікування раку передміхурової залози замість эстрогенотерапии і орхиэктомии. У той же час ефективність монотерапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону знижується, так як вони блокують секрецію тестикулярних андрогенів, не впливаючи на продукцію андрогенів корою надниркових залоз. Крім того, при монотерапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону протягом перших 5-10 днів короткочасно підвищується вміст тестостерону в крові, що збільшує ризик загострення пухлинного процесу.
В даний час численні препарати групи аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону впроваджені в клінічну практику лікування хворих на рак передміхурової залози. Препарати розрізняються за способом дії, але всі вони володіють схожим ендокринним і клінічним ефектом, який значною мірою визначається дозою препарату та спосіб його введення. Одним з найбільш поширених препаратів-агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози є buserelin (Ве 766, фірма Hoechst, ФРН). Препарат належить до синтетичних аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону пролонгованої дії, є нонапептидом. Механізм його дії пов'язаний з блокадою рецепторів гонадотропінів на рівні аденогіпофіза. Після короткочасної початкової стимуляції секреції виділення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормону відбувається гальмування синтезу і пригнічення гормональної активності яєчок зі зниженням рівня тестостерону в крові. Препарат не має токсичної дії. Ефективність його по відношенню до гальмування тестикулярного стероїдогенезу однакова при введенні під шкіру, у м'яз, вену. Buserelin застосовують в дозі 2 мг/добу підшкірно протягом 3-,6 днів, а в подальшому - Інтраназально по 0,4-1,2 мг/добу протягом 24 тижнів. У процесі лікування за цією схемою хворих на дисемінований рак передміхурової залози після початкового підвищення рівнів лютеїнізуючого гормону та тестостерону у плазмі крові (у перші 3 дні лікування) відбувається їх зниження до 6-го дня введення препарату; низькі рівні цих гормонів зберігаються протягом 24 тижнів. Підтримуюча терапія тривалим введенням препарату Інтраназально забезпечує ефективне і стійке гальмування секреції тестостерону яєчками (до 6 міс), рівень якого в крові досягає значень, що спостерігаються після орхиэктомии (нижче 1 мкг/л). Гістологічні дослідження біоптатів передміхурової залози через 3 - 6 міс від початку лікування препаратом відображають значний регрес ознак злоякісності у тканині раку передміхурової залози. Buserelin можна використовувати при лікуванні вперше виявленого метастатичного раку передміхурової залози. При інтраназальному його введення найбільша ступінь гальмування андрогенної секреції яєчок досягається дозою 1 мг/добу (по 0,2 мг 3 -5 разів на добу). Це підтверджується тривалим періодом збереження об'єктивних ознак регресу раку передміхурової залози (до 16 міс) за даними КТ, сцинтиграфії кісток, активністю простатичної фракції кислої фосфатази в крові. Слід зазначити, що при парентеральному введенні препарату досягається більш виражене зниження рівнів тестостерону в крові, ніж при интраназальной аплікації. Ефективність buserelin визначається дозою і спосіб його введення в організм. У високих дозах при парентеральному введенні (1,5 мг/добу) призводить до вираженого та тривалого зниження вмісту тестостерону в крові до рівня нижче 1 мкг/л; доза 0,05 мг/добу менш ефективною в досягненні кастрационных рівнів тестостерону в крові. Интраназальная доза 1,2 мг/сут більш ефективна, ніж 0,4 мг/добу. У той же час интраназальная аплікація без попереднього парентерального введення препарату не є оптимальним шляхом досягнення медикаментозної кастрації, що обумовлено абсорбцією менше 10% препарату. Стійке зниження вмісту тестостерону в плазмі крові до рівня нижче 1 мкг/л досягається початковим введенням buserelin підшкірно в дозі 1,5 мг/добу протягом 7 днів з подальшою підтримуючою терапією - интраназальной аплікацією в дозі 1,2 мг/добу протягом 4 - 29 міс. За цією схемою лікування рівень тестостерону знижується до слідових концентрацій (0,5 мкг/л) вже до кінця 1-го місяця лікування і зберігається в цих межах протягом 12 тижнів. Поряд з цим до 14-го дня лікування знижується рівень гормону в плазмі крові. При лікуванні buserelin зменшення розмірів передміхурової залози за даними пальцевого ректального дослідження та ехографії простежується впродовж 24 міс. Тривале застосування препарату (протягом 24 місяців) у ряді випадків дає хороший результат при дисемінованому раку передміхурової залози з метастазами в легені, що підтверджується зникненням метастатичної пухлини за даними рентгенологічних досліджень і КТ. Позитивна лікувальна реакція метастатичної пухлини на аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону може знайти пояснення у збережень в її структурі гормональночувствительной клітинної субпопуляції. Відсутність лікувального ефекту пов'язано з втратою андрогенозависимости раку передміхурової залози і може служити тестом раннього виявлення гормональної резистентності пухлини. При тривалому лікуванні buserelin не відмічено ознак подразнення шлунково-кишкового тракту, гінекомастії, тромбоемболічних ускладнень, зміни біохімізма крові, артеріального тиску; побічна дія («припливи, відчуття жару) спостерігається у 65 - 80% хворих. В останні роки синтезовано Depo-buserelin, що дозволяє усунути повторні інтраназальні аплікації препарату або його парентеральне введення кілька разів в добу. Depobuserelin у вигляді таблеток діаметром 5 мм вводиться через невеликий розріз в підшкірну клітковину передньої поверх; ності живота. Таблетка містить 5 мг препарату; імплантації виробляють? ся з інтервалом в 1 міс. Лікування проводиться протягом 1 - 8 міс (в середньому 4 міс) під контролем за вмістом у крові тестостерону, лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону. Depobuserelin ефективний як первинний метод лікування вперше виявленого раку передміхурової залози у хворих старечого віку, і його перевага полягає в стійкому та тривалому зниженні рівнів тестостерону, лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормону в плазмі крові, не підвищуються при повторних імплантації.
Медикаментозна кастрація хворих на рак передміхурової залози може бути досягнута комбінованою терапією двома синтетичними аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону - buserelin і decapeptyl (DTrp6-ЛГ-РГ). Decapeptyl є декапептидом з властивостями аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону, що підтверджено численними експериментальними дослідженнями. Доведено високу ефективність препарату у пригніченні секреції тестостерону у хворих на рак передміхурової залози, його низька токсичність і відсутність побічної дії. Поєднання buserelin і decapeptyl ефективно при лікуванні метастатичного раку передміхурової залози. В результаті комбінованої терапії стійко зберігаються низькі величини тестостерону (протягом 6 - 48 тиж), в крові нормалізується активність простатичної фракції кислої фосфатази і знижується активність лужної фосфатази, поліпшується пасаж сечі у хворих з попередніми симптомами обструкції нижніх сечових шляхів, зменшується розмір передміхурової залози за даними ехографії; у хворих з дифузними метастазами в кістках значно зменшується інтенсивність больового синдрому і спостерігається регрес вогнищ метастазів за даними сцинтиграфії.
Лікування проводиться за наступною схемою: decapeptyl в дозі 0,1 мг підшкірно + buserelin в дозі 0,05 мг/добу підшкірно або 0,5 мг 2 рази на день Інтраназально. Монотерапія decapeptyl використовується для лікування хворих з вперше виявленим раком передміхурової залози стадій T2NxM0, Т3-4Nx-1М0-1. Препарат вводиться внутрішньом'язово щомісяця в дозі 3 мг протягом до 6 міс. Лікування decapeptyl порівняно з орхиэктомией більш ефективно по відношенню до тривалості ремісії та стійкого зниження рівнів тестостерону в крові.
До групи синтетичних аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону, що використовуються при лікуванні хворих на рак передміхурової залози, входить ICI-118630 (zoladex). Препарат є синтетичним декапептидным аналогом природного ЛГ-РГ, вводиться щодня підшкірно по 0,25 мл 2 рази на добу протягом 1-го тижня лікування з подальшим зниженням дози до 0,25 мг/добу протягом 12 тижнів. До кінця 2-го тижня лікування значно знижується вміст лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та тестостерону у плазмі крові. Препарат ефективний у лікуванні вперше виявленого дисемінованого раку передміхурової залози та у хворих на рак передміхурової залози, які отримували стандартне гормональне лікування з подальшим розвитком рецидиву захворювання. Клінічне поліпшення проявляється зменшенням розмірів первинного вогнища раку передміхурової залози, значним ослабленням больового синдрому, регресом кісткових метастазів або їх стабілізацією. В останні роки в лікуванні хворих з вперше виявленим метастатичним раком передміхурової залози отримав поширення депо-препарат ICI-118630. Він вводиться підшкірно в дозі 3,6 мг один раз на місяць; тривалість лікування визначається об'єктивними і суб'єктивними ознаками поліпшення і може складати від 5 до 19 міс. Для усунення можливого загострення захворювання у початковому періоді Лікування цим препаратом рекомендується за тиждень до першої ін'єкції та протягом тижня після неї провести короткий курс лікування диэтилстильбэстролом по 1 мг 3 рази на добу. Препарат високоефективний у лікуванні хворих на дисемінований рак передміхурової залози. При його застосуванні поліпшується загальний стан хворих, відбувається регрес або стабілізація метастазів у кістках.
До синтетичних аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону високої біологічної активності відноситься leuprolid. Його біологічна активність у 12 - 20 разів вище, ніж нативного гонадотропін-рилізинг-гормону. Препарат має високу ефективність в пригніченні секреції тестостерону, лютеїнізуючого гормону, зменшення концентрації рецепторів гормону в яєчках, що супроводжується значним зниженням маси передміхурової залози, сім'яних Міхурців, яєчок. Результати експериментальних досліджень, що показали дозозалежний ефект препарату і відсутність токсичних властивостей, лягли в основу вибору його оптимальної дози для лікування хворих на рак передміхурової залози, яка становить 1 - 10 мг/добу. Ця доза контрастує з більш низькими дозами інших синтетичних аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону, що використовуються при лікуванні хворих на рак передміхурової залози. Гальмування синтезу і виділення лютеїнізуючого гормону найбільш виражена при лікуванні високими дозами leuprolid (10 мг/доб), що вводиться підшкірно. Поряд з цим препарат в дозі 20 мг/добу проявляє високу ефективність і мінімальну токсичність у лікуванні хворих на рак передміхурової залози стадій T2N0M0,T3 - 4Nx - 1М0 - 1, раніше неполучавших эндокринотерапию. При цьому качці в періоді 2-тижневого лікування відбувається значне зниження вмісту в крові тестостерону, естрадіолу, лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону. До 3 тижнів лікування рівні тестостерону в крові становлять менше 1 мкг/л і зберігаються на цих величинах протягом 48 тижнів лікування. Ефективність тривалого застосування leuprolid у раніше не лікованих хворих на рак передміхурової залози, що виявляється помірно або значно вираженою регресією первинного вогнища раку передміхурової залози, метастазів, зменшенням больового синдрому, зниженням активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, відповідає лікувальної реакції на эстрогенотерапию або орхієктомію. Надзвичайно важливо відзначити, що підвищення вмісту в крові пролактину і дегідроепіандростерон, пов'язане з рецидивом раку передміхурової залози, не спостерігається у хворих, які отримують лікування leuprolid. Це дає підставу рекомендувати цей препарат в якості первинного методу лікування хворих на рак передміхурової залози з супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, у яких эстрогенотерапия підвищує ризик тромбоемболічних ускладнень. На відміну від інших синтетичних аналогів ГН-РГ, leuprolid у високих дозах володіє властивістю більш значно пригнічувати продукцію лютеїнізуючого гормону і знижувати його рівень в крові до слідових величин, а в сечі - до величин, які спостерігаються в період, що передує статевому дозріванню. Ці спостереження мають важливе значення у виборі препарату групи аналогів гонадотропін-рилізинг гормону лікування хворих на рак передміхурової залози з урахуванням попередньої эндокринотерапии.
При лікуванні аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону хворих на рак передміхурової залози, які раніше не піддавалися орхиэктомии, ні необхідності повного виключення продукції лютеїнізуючого гормону для досягнення медикаментозної, кастрації; в цих випадках ефективні buserelin, decapeptyl, що забезпечують безпосереднє гальмування стероїдогенезу на рівні яєчок. У хворих на рак передміхурової залози, раніше зазнали орхиэктомии, відбувається розгальмовування гонадотропної активності аденогіпофіза, що позначається на активізації росту пухлини; в таких випадках раціонально лікування високими дозами leuprolid. Лікування leuprolid добре переноситься хворими, препарат не володіє побічною дією естрогенів, відсутня болючість в місцях підшкірних ін'єкцій. Побічна дія препарату проявляється «припливами», які за своєю інтенсивністю значно менше виражені, ніж після орхиэктомии. Протягом перших днів лікування leuprolid у зв'язку з короткочасним підвищенням вмісту тестостерону в крові відзначається транзиторне посилення больового синдрому у хворих з метастазами у кістках. Однак це не супроводжується об'єктивними ознаками погіршення захворювання, і вже через тиждень лікування намічаються ознаки поліпшення. У той же час транзиторна стимуляція раку передміхурової залози небажана у виснажених хворих з раковою інтоксикацією, важкими неврологічними ускладненнями, у зв'язку з чим їм протипоказано лікування leiprolid. Представляють інтерес порівняльні дані про ефективність лікування 1 мг/добу leuprolid (підшкірно) і діетілстільбестрол в дозі 3 мг/добу хворих на рак передміхурової залози стадії D2 [Gamick М. et al., 1985]. З 98 хворих метастатичним раком передміхурової залози, які отримували leuprolid, об'єктивні ознаки повного або часткового регресу захворювання відзначені у 86% спостережень у порівнянні з 85% у групі хворих, які отримували діетілстільбестрол. Виживаність до одного року лікування становила 87% при отриманні leuprolid і 78% в групі хворих, які отримували діетілстільбестрол. Якщо ефективність лікування протягом 12 тижнів leiprolid і диэтилстильбэстролом значно не відрізнялася, то ступінь побічної дії діетілстільбестрола виявилася більш вираженою. Гінекомастія спостерігалася у 50% хворих, які отримували эстрогенотерапию; нудота, блювання, набряки нижніх кінцівок проявилися у 16%. У той же час при лікуванні leuprolid ці симптоми мали місце у 2 - 3% спостережень. Тромбоемболічні ускладнення при лікуванні диэтилстильбэстролом розвинулися в 7 % спостережень і становили менше 1 % при лікуванні leuprolid. Вазомоторні реакції у вигляді «припливів» переважно виникали при призначенні leuprolid. Таким чином, порівняння результатів лікування дисемінованого раку передміхурової залози 3 мг диэтилстильбэстролом і 1 мг/добу leuprolid показало їх однаковий клінічний ефект, зниження тестостерону в крові до кастрационных рівнів, падіння активності простатичної фракції кислої фосфатази крові, зменшення больового синдрому та поліпшення загального стану хворих. У той же час відзначалося значне розходження прояву побічної дії препаратів. У зв'язку з цим leuprolid являє цінну альтернативу в лікуванні хворих на рак передміхурової залози з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. При тривалому лікуванні цим препаратом не розвивається андрогенорезистентности пухлини, що є його цінних перевагою. Тривале лікування ним призводить до виражених морфологічних змін в яєчках, що нагадує гістологічну картину, що спостерігається після эстрогенотерапии. Гистоморфологическая картина яєчок після тривалого лікування leuprolid характеризується порушенням процесу сперматогенезу, в канальцях простежуються лише сперматогонії. Поряд з цим зменшується кількість клітин Лейдіга і розвиваються перитубулярный фіброз і зморщування клітинних мембран.
В оцінці ефективності лікування раку передміхурової залози аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону важлива роль належить трансректальной ехографії, що дозволяє визначити зміни об'єму передміхурової залози в динаміці і порівняти отримані дані із зміною рівнів тестостерону в плазмі крові. Динаміка змін об'єму передміхурової залози у хворих на рак передміхурової залози при лікуванні аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону знаходиться в тісній залежності від коливань вмісту тестостерону в крові. Після орхиэктомии об'єм залози у хворих на рак передміхурової залози зменшується значно швидше, ніж у процесі лікування аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону, що визначається різким падінням рівнів тестостерону в крові протягом перших днів після операції. При лікуванні аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону транзиторне підвищення вмісту тестостерону в крові протягом першого тижня введення цих препаратів супроводжується початковим збільшенням об'єму залози і подальшим її зменшенням протягом 4-місячного періоду лікування (тип А). Поряд з таким характером динаміки змін об'єму залози у ряді випадків відзначається повільне зменшення об'єму залози без початкового його короткочасного підвищення (тип Б). Зміна об'єму залози типу А відображає підвищену чутливість пухлини до тестостерону і, отже, дає підставу припускати кращий прогноз, ніж при типі Б.
При тривалому лікуванні хворих на рак передміхурової залози аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону в крові зберігається близько 10% циркулюючих андрогенів, секретуються корою надниркових залоз. Після вимкнення функції яєчок у хворих на рак передміхурової залози продукція надниркових андрогенів підсилюється під впливом різних факторів - стресу, болю, супутніх захворювань, метаболічних зрушень. Цим забезпечуються андрогенні стимули для клітинних популяцій раку передміхурової залози, що зберегли гормональну чутливість. Біологічне значення андрогенів надниркових залоз в активації росту раку передміхурової залози пов'язано з їх можливою трансформацією на клітинному рівні передміхурової залози в біологічно активні метаболіти. Це пояснює позитивний лікувальний ефект эстрогенотерапии і орхиэктомии лише в 60-70% випадків. Прагнення поліпшити результати гормонального лікування хворих на рак передміхурової залози призвело до думки про використання комбінованої терапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону і антиандрогенами з метою придушення продукції андрогенів яєчок і нейтралізації надниркових андрогенів. Чисті антиандрогени (флютамід, анандрон) не перешкоджають гальмування тестикулярних андрогенів аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону. Чисті антиандрогени не пригнічують гонадотропну та адренальную активність, що запобігає розвитку недостатності кори надниркових залоз, але в той же час активно перешкоджають поглинанню тестостерону та дигідротестостерону клітинами раку передміхурової залози. Важливим аргументом доцільності використання аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в поєднанні з антиандрогеном є придушення транзиторної стимуляції тестикулярного андрогенного біосинтезу, яке
відбувається протягом перших днів введення аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону, що дозволяє запобігти можливу активацію пухлинного процесу. При комбінованій терапії використовується один з аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону (buserelin в дозі 0.5 мг/добу підшкірно або leuprolid в дозі 10 мг/добу підшкірно) в поєднанні з флютамидом (250 мг всередину 3 рази на добу) або анандроном (100 мг 3 рази на добу). Лікування проводиться протягом 17 - 20 міс. Лікування антиандрогеном починається за день до першого введення аналога гонадотропін-рилізинг-гормону. Досвід комбінованої терапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону і антиандрогенами свідчить про її більшої ефективності при первинному лікуванні хворих метастатичним раком передміхурової залози в порівнянні з раніше отримували эстрогенотерапию або після орхиэктомии. Висока частота об'єктивних ознак поліпшення (95,4%) при використанні комбінованої терапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону і антиандрогенами у раніше не лікованих хворих свідчить про те, що навіть на стадії дисемінації раку передміхурової залози зберігає чутливість до андрогенів. В протилежність цьому, при попередньої эстрогенотерапии або орхиэктомии вплив на рак передміхурової залози низьких рівнів адренальных андрогенів на тлі усунення впливу тестикулярних андрогенів сприяє розвитку автономного зростання пухлинних клітин. Цим пояснюються незадовільні результати комбінованої терапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону і антиандрогенами, що становлять близько 60% у хворих на рак передміхурової залози, які раніше одержували эстрогенотерапию або зазнали орхиэктомии [Лабре F. et al., 1986]. Гормональна резистентність раку передміхурової залози для лікування естрогенами розвивається протягом досить короткого періоду часу (від 2 тижнів до 1 міс). Чисті антиандрогени запобігають втрату андрогеночувствительности раку передміхурової залози у присутності низьких рівнів андрогенів, що частково пояснює позитивні результати використання первинної комбінованої терапії. Антиандрогени не тільки блокують стимулюючий ефект адренальных андрогенів на ріст раку передміхурової залози, метаболіти яких зберігаються в тканині пухлини після медикаментозної або хірургічної кастрації, але і гальмують спонтанне дію вільних рецепторів андрогенів і тим самим запобігають або сповільнюють розвиток андрогенорезистентности пухлини. Більшість раків передміхурової залози набувають автономний зростання або резистентність до лікування до часу рецидиву після эстрогенотерапии або орхиэктомии. У зв'язку з цим відстрочена комбінована терапія аналогами РН-РГ і антиандрогенами виявиться менш ефективною щодо виживаності та тривалості ремісії у порівнянні з її проведенням до часу початкового встановлення діагнозу. Комбінована терапія аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону і чистим антиандрогеном є найкращим альтернативним методом лікування при рецидиві раку передміхурової залози після попередньої стандартної эндокринотерапии. Комбіноване лікування аналогом РН-РГ і антиандрогеном, засноване на класичній гіпотезі гальмування секреції андрогенну, є перспективним методом, мають безсумнівні переваги перед эстрогенотерапией і орхиэктомией в більш високій ефективності та відсутність побічної дії.
