Эмбриотоксический ефект тетрацикліну вдавалося спостерігати лише при використанні в експерименті дуже високих доз препарату [Детюк Е. С. та ін, 1971; Szumigowska-Szrajber G., Yeske I., 1973]. Якщо ж вагітним тваринам вводили тетрациклін або в більш низьких дозах, або протягом обмеженого проміжку часу, то дія препарату, в основному, виражалося в певному зниженні маси тіла плода [Баркалая А. В., Прохорова А. М., 1963; Kurley L. S., Tuschmann-Duplessis Н., 1963].
На думку L. Е. Totterman, L. Saxen (1969), відставання у розвитку плодів при введенні вагітним самкам тетрацикліну носить специфічний характер, обумовлений вибірковим накопиченням препарату в скелеті з наступним гальмуванням росту і розвитку кісток. Найбільш переконливі дані про тератогенну дії тетрацикліну вдалося отримати Ст. Filippi, V. Mela (1958) і Ст. Filippi (1967) в експериментах на щурах і мишах. Автори спостерігали виникнення різноманітних каліцтв у 50% плодів при введенні тетрацикліну самкам щурів у терміни вагітності, відповідні органогенезу і плацентації. Серед аномалій розвитку найчастіше спостерігалися розщеплення верхнього неба, гіпоплазія нижньої щелепи, вкорочення кінцівок і сіндактилія. За своїм зовнішнім проявам ці каліцтва нагадували такі, як і при дефіциті вітаміну В2, що послужило підставою для виникнення теорії про роль гіповітамінозу групи В у походженні дефектів розвитку плоду під впливом тетрацикліну. Тератогенна дія тетрацикліну було підтверджено також в експериментальних дослідженнях Е. С. Детюк та співавт. (1971).
Нами [Кирющенков А. П., 1975] в експериментальних дослідженнях in vivo та in vitro були вивчені эмбриолетальный, фетотоксический і тератогенний ефект тетрацикліну. Крім того, ми визначали вплив цього антибіотика на хромосомний апарат фібробластів плодів людини. Такий комплексний підхід дозволив досить повно охарактеризувати перинатальну фармакологію тетрацикліну. В дослідах in vivo піддослідним щурам тетрациклін вводили внутрішньом'язово в дозі 100 мг/кг протягом 1-6 днів вагітності, що відповідала періоду предымплантационного розвитку ембріона. Було встановлено, що під впливом антибіотика значно зростали показники предымплантационной (9,0+1,6%) і постимплантационной (13,2+2,0%) загибелі зародків (р<0,001 порівняно з контролем).
У дослідженнях, проведених на культивованих in vitro ембріонах мишей, що знаходяться на стадії 2 бластомерів до бластоцисти, що відповідає 2-5 днів предымплантационного розвитку, було показано, що порогова доза тетрацикліну, викликає гальмування розвитку ембріонів, становила 0,01 мг/мл і була в 100 разів вище, ніж у оксациліну і канаміцину.
Для вивчення фетотоксических та тератогенних властивостей тетрацикліну піддослідним тваринам внутрішньом'язово вводили препарат у дозах 25 і 100 мг/кг з 9-го по 15-й день вагітності, що відповідала періоду органогенезу і плацентації плода. У першій серії дослідів (доза тетрацикліну склала 25 мг/кг) введення піддослідним тваринам антибіотика супроводжувалося підвищенням постимплантационной (7,8±2,3%; Р<0,001 порівняно з контролем) і загальної ембріональної смертності (10,0+2,8%; Р<0,05 порівняно з контролем). Збільшення дози тетрацикліну в 4 рази (100 мг/кг) приводило до деякого підвищення цих показників (відповідно до 11,4+ ±2,5 і 13,0+3,0%). При використанні микроанатомического методу Wilson, заснованого на вивченні серійних зрізів плодів 21-го дня розвитку, аномалій розвитку не виявлено. У той же час у багатьох плодів, що піддавалися впливу тетрацикліну в період органогенезу і плацентації, були виявлені підшкірні крововиливи, геморагії в оболонці мозку, скупчення крові в серозних порожнинах. При патогистологическом вивченні плаценти (доза тетрацикліну 25 мг/кг) звертало на себе увагу нерівномірне кровонаповнення лабіринту і наявність крововиливів у всіх відділах плаценти. Поряд з цим спостерігалася вакуолізація цитоплазми клітин цитотрофобласта, зниження змісту ШИК-позитивного матеріалу в світлих (гликогенсодержащих) клітинах. Введення більшої дози антибіотика (100 мг/кг) приводило до виникнення великих крововиливів в лабіринті плаценти і вакуолизации цитоплазми клітин цитотрофобласта. Явища вакуольной дистрофії захоплювали також окремі гігантські клітини. В клітинних елементах лабіринту також відзначалися явища вакуолизации, пікноз ядер і виражене зниження вмісту РНК. Крім плаценти, патоморфологическому вивчення була піддана печінка плодів, що піддавалися впливу тетрацикліну в період органогенезу. Було встановлено, що тетрациклін викликав вакуолизацию цитоплазми більшості гепатоцитів. Явищ жирової дистрофії у печінкових клітинах виявлено не було. Пряме ембріотоксична дія тетрацикліну вивчалося в експериментах in vitro на ембріонах щурів, культивованих за методом New з пресомитной стадії до стадії 24 сомитов, що відповідало самому ранньому періоду органогенезу. В результаті цього дослідження вдалося визначити порогову концентрацію тетрацикліну, викликає виражений эмбриотоксический ефект і дорівнює 0,01 мг/мл При даній концентрації антибіотика в середовищі культивування відзначалося різке зменшення числа сформованих сомитов (в середньому на 6-8 пар), відставання диференціювання мозкових міхурів, недорозвинення аллантоїса і уповільнення серцевих скорочень. Необхідно також відзначити, що порогова концентрація тетрацикліну (0,01 мг/мл) була значно меншою, ніж у оксациліну (5 мг/мл) і канаміцину (5 мг/мл). Ці спостереження дозволяють вважати, що тетрациклін має значно більш вираженими эмбриотоксическими властивостями в порівнянні з двома іншими дослідженими нами антибіотиками. Значний інтерес становлять результати вивчення впливу тетрацикліну на культуру клітин ембріональних фібробластів людини. Цей метод дослідження вважається важливим додатковим тестом, що дозволяє судити про таких сторонах прямої дії лікарських препаратів на ембріональні клітини, як пригнічення мітотичної активності, зміна морфології клітин, виникнення хромосомних аберацій та ін. Ми вивчали вплив тетрацикліну в концентрації 2 мкг/мл на культуру тканини фібробластів ембріонів людини. Така концентрація антибіотика створюється в крові людини при внутрішньом'язовому введенні 100 мг препарату. Було встановлено, що додавання тетрацикліну в середовище культивування супроводжувалося збільшенням частоти хромосомних аберацій майже на всіх стадіях мітотичного циклу (Р<0,001). Відповідні дані наведено в табл. 15.
