У хворих з явними симптомами метастатичного раку передміхурової залози білатеральної орхиэктомией вдається домогтися більшої клінічної ефективності у 5-річної виживаності, ніж у хворих, які отримували эстрогенотерапию. У той же час ефективність эстрогенотерапии в поєднанні з орхиэктомией виявилася більшою у порівнянні з результатами кожного з цих методів лікування. Однак накопичений за наступні роки досвід эндокринотерапии раку передміхурової залози значно розширив розуміння механізму дії орхиэктомии і эстрогенотерапии при раку передміхурової залози, виявив побічну дію цих методів лікування, їх достоїнства і недоліки, що дало підставу переглянути показання до їх використання.
Метою орхиэктомии в лікуванні раку передміхурової залози є вимикання функції яєчок - основного джерела андрогенів в організмі чоловіка. Перевага орхиэктомии пов'язано з швидким зниженням вмісту вільної фракції тестостерону в крові, ніж клінічний ефект досягається через короткий час після цієї операції. Після орхиэктомии в протилежність эстрогенотерапии не відбувається підвищення в крові рівнів пролактину. В той же час концентрація лютеінізуючих гормонів і фолликулостимулирующих гормонів в крові наростає, що відображає порушення в механізмі зворотного негативного зв'язку в системі яєчка - аденогіпофіз. Зазвичай виконуються білатеральна тотальна або субкапсулярна эпидидиморхиэктомия. Раніше вважали, що субкапсулярна орхиэктомия не дає ефективного зниження концентрації тестостерону в крові у зв'язку з збереженням лейдигоподобных клітин в білкову оболонку яєчка і його придатку. У той же час під впливом хоріонічного гонадотропіну у хворих, які зазнали субкапсулярній орхиэктомии, не відбувається підвищення в крові тестостерону, рівні якого знижуються до однаковою мірою при обох методах орхиэктомии. Субкапсулярна орхиэктомия, при якій не видаляються білкова оболонка і придаток яєчка, косметично більш прийнятна, ніж тотальна орхиэктомия. Перевагою орхиэктомии при раку передміхурової залози є можливість зниження рівнів тестостерону в крові без проявів побічних дій, властивих естрогенів. У той же час існують суперечності у виборі кращої форми терапії раку передміхурової залози - эстрогенотерапии або орхиэктомии. Це пов'язано з появою нових препаратів естрогенної дії, що включають властивості цитостатиків (эстрацит), більш широким вивченням гормональних зрушень при эстрогенотерапии і орхиэктомии, а також проблемою ефективності эстрогенотерапии після орхиэктомии або орхиэктомии в лікуванні эстрогенорезистентных форм раку передміхурової залози.
Після орхиэктомии спостерігається різна лікувальна реакція на подальшу эстрогенотерапию. Позитивний терапевтичний ефект эстрогенотерапии після рецидиву у зв'язку з орхиэктомией становить близько 17%. Найкращим методом визначення ефективності орхиэктомии і реакції на подальшу эстрогенотерапию у зв'язку з рецидивом раку передміхурової залози після орхиэктомии є контроль за вмістом тестостерону в крові. Як показали наші дослідження, ступінь зниження рівнів тестостерону в крові після орхиэктомии визначає подальші результати эстрогенотерапии, проведеної у зв'язку з рецидивом захворювання після орхиэктомии. Білатеральної орхиэктомией не завжди вдається знизити рівні тестостерону до кастрационных величин (нижче 1 мкг/л). При досягненні слідових концентрацій тестостерону в крові тривалість ремісії коливалася в межах від 3 до 24 міс. У той же час при недостатньо глибокому падінні рівнів тестостерону в крові після орхиэктомии (в межах 11,7 - 18,7 мкг/л) тривалість ремісії виявилася коротшою (від 4 до 17 міс). Характер зниження тестостерону в крові після орхиэктомии визначає також ефективність подальшої эстрогенотерапии, проведеної у зв'язку з рецидивом після орхиэктомии. Найкращий клінічний ефект эстрогенотерапии спостерігається при збереженні рівнів тестостерону в крові вище кастрационных значень після орхиэктомии. У цих випадках тривалість ремісії становить 20,8 міс (від 1 до 60 міс) в протилежність 4 міс, спостережуваним при слідових значеннях тестостерону в крові після орхиэктомии. Таким чином, эстрогенотерапия неефективна при стійкому збереженні низьких рівнів тестостерону в крові після орхиэктомии. Найкращих результатів эстрогенотерапии після орхиэктомии можна очікувати при дещо підвищені рівні тестостерону в крові. На цьому тлі лікування невеликими дозами естрогенів (діетілстільбестрол у дозі 1 або 3 мг/добу) дає в результаті зниження тестостерону в крові до слідових величин.
При лікуванні дисемінований форми раку передміхурової залози з вираженим больовим синдромом, обумовленим метастазами в кістках, необхідно домогтися швидкого клінічного ефекту. У таких випадках альтернативними методами лікування є білатеральна орхиэктомия або внутрішньовенне введення фосфэстрола в дозі 1000 мг/добу протягом 3 - 5 днів. Білатеральної орхиэктомией досягається усунення 90% продукції тестостерону. Період напіврозпаду вільної фракції тестостерону крові становить 10 - 20 хв. В зв'язку з цим зниження вільної фракції тестостерону після орхиэктомии до кастрационных рівнів досягається в середньому через 3 год після завершення операції (в межах від 2 до 6 год). Внутрішньовенним введенням фосфэстрола вдається знизити початкові величини вільного тестостерону в крові на 50% протягом 12 год після інфузії препарату. Обидва методу лікування досить ефективні в досягненні швидкого клінічного ефекту. У той же час масивна внутрішньовенна эстрогенотерапия супроводжується підвищеним ризиком серцево-судинних і тромбоемболічних ускладнень, особливо в осіб з вираженою судинною патологією, атеросклерозом, дисфункцією печінки. Орхиэктомия як первинний метод лікування хворих на рак передміхурової залози є методом вибору у хворих з вираженим атеросклерозом, серцево-судинною недостатністю, тромбоэмболическими епізодами в анамнезі, непереносимістю естрогенних препаратів, за умови підвищених величин тестостерону та пролактину в крові, у випадках, коли необхідно досягти швидкого регресу захворювання. Орхиэктомия як самостійний метод лікування раку передміхурової залози явно недостатня. Тривале зниження величин тестостерону в крові, що забезпечує ремісію захворювання, повинно зберігатися протягом близько 2 років. Найбільш часто рецидив раку передміхурової залози після орхиэктомии виникає у 80% випадків до одного року після операції. Патогенез рецидиву раку передміхурової залози при цьому пов'язаний з підвищенням в тканині пухлини змісту дигідротестостерону. Якщо після орхиэктомии зміст дигідротестостерону у тканині раку передміхурової залози зменшується нижче 2,4 нг/г (величини дигідротестостерону в тканини аденоми передміхурової залози і нелікованого раку передміхурової залози становлять відповідно 5 і 4,9 нг/г), а тестостерон в крові менше 1 мкг/л, то в періоді рецидиву захворювання після орхиэктомии відзначається дисоціація у вмісті у крові тестостерону та дигідротестостерону в тканини передміхурової залози. На тлі стабільних величин тестостерону в крові, відповідних кастра-ційної рівня, у тканині раку передміхурової залози збільшується вміст дигідротестостерону понад 2,4 нг/р. Це дає підставу вважати, що адренокортикальные андрогени є при цих умовах субстратом для утворення дигідротестостерону. Після орхиэктомии єдиним джерелом андрогенів є кора надниркових залоз. Андростендіон і дегідроепіандростерон в тканини передміхурової залози метаболізуються в дигідротестостерон. У присутності 17β-ол-дегідрогенази відбувається метаболізм андростендіону в тестостерон, який в подальшому під впливом 5α-редуктази метаболізується в дигідротестостерон. Таким чином, адренальные андрогени можуть з'явитися попередниками значної кількості дигідротестостерону у тканині раку передміхурової залози після орхиэктомии, що стимулює повторний ріст і рецидив пухлини. Це служить показанням для подальшого лікування, спрямованого на пригнічення функції кори надниркових залоз. Слід також врахувати, що в ряді випадків при эстрогенотерапии не вдається домогтися кастрационных рівнів тестостерону в крові, що і визначає накопичення дигідротестостерону у тканині раку передміхурової залози. Якщо рецидив раку передміхурової залози після первинно проведеної эстрогенотерапии супроводжується підвищеними величинами тестостерону в крові, що дає підставу вважати акумуляцію дигідротестостерону в тканині пухлини, то це служить показанням до орхиэктомии. На противагу цьому эстрогенотерапия при рецидив раку передміхурової залози на тлі раніше проведеної орхиэктомии рідко дає позитивний ефект у зв'язку з розвитком гормональної резистентності пухлини.
У клінічній практиці важлива рання діагностика эстрогенорезистент-ності пухлини для вирішення питання про необхідність додаткової орхиэктомии. Найбільш чутливими методами визначення гормональної резистентності раку передміхурової залози є радіонуклідне сканування кісток (на
сцинтиграммах виявляються метастази за кілька місяців до їх явних клінічних проявів) і визначення рецепторів андрогенів і естрогенів у тканині раку передміхурової залози, отриманої при пункційної біопсії.
Питання про доцільність орхиэктомии у випадках эстрогенорезистентного раку передміхурової залози з метастазами досить суперечливим. Поряд з поліпшенням загального стану хворих і регресом захворювання в інших випадках не вдається досягти клінічної ефективності, що дає підставу вважати малоймовірність подальшого зниження в крові вільного тестостерону на фоні його кастрационного рівня. Орхиэктомия у випадках эстрогенорезистентного раку передміхурової залози з метастазами доцільна при високих величинах тестостерону в крові з наступним призначенням гормональних препаратів з цитостатичними властивостями, хіміопрепаратів, інгібіторів пролактину. В останні роки в літературі з'явилися повідомлення про добрі клінічні результати орхиэктомии з проведенням відстроченої (через 5 - 6 міс після орхиэктомии) променевої терапії на область тазу і передміхурової залози [Meffan P., Nacey J., 1986]. Комбінованим лікуванням орхиэктомией з наступною променевою терапією вдалося досягти 5-річної виживаності у хворих на рак передміхурової залози стадії З у 57% і стадії D - у 35% спостережень.