Найбільш поширеним і утвердилися є застосування эстрогенотерапии і орхиэктомии. 70 - 80% карцином передміхурової залози спочатку реагують на эстрогенотерапию або орхієктомію. Позитивний лікувальний ефект екзогенних естрогенів пояснюється пригніченням секреції андрогенів яєчками. Препарати естрогенної дії проявляють ефект на секрецію тестикулярного тестостерону в основному придушенням секрецій гонадотропних гормонів - лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону. Знижена стимуляція клітин Лейдіга лютеинизирующим гормоном супроводжується гальмуванням продукції тестостерону яєчками. Поряд з опосередкованим ефектом естрогенів на яєчка можливо і їх безпосередній вплив на секреторну активність клітин Лейдіга. Це підтверджується швидким зниженням рівнів тестостерону в крові протягом перших днів эстрогенотерапии на тлі ще збереглися нормальних рівнів лютеінізуючих гормонів і фолликулостимулирующих гормонів. Препарати естрогенної дії викликають атрофію яєчок і розвиток у них фіброзу. При тривалому лікуванні естрогенами морфологічна картина яєчок характеризується зниженням кількості та атрофією клітин Лейдіга. Лікування естрогенами протягом 3 років призводить до гальмування секреції тестостерону клітинами Лейдіга, вміст якого в крові досягає кастрационных значень. Тривало зберігається у періоді эстрогенотерапии низький рівень лютеінізуючих гормонів і тестостерону є сприятливим фоном для розвитку дисфункції клітин Лейдіга. У зв'язку з цим після скасування эстрогенотерапии для стимуляції перебувають у загальмованому стані клітин Лейдіга необхідні більш високі, ніж в нормі, рівні лютеінізуючих гормонів в крові. Таким чином, одним з основних факторів зниження секреції тестостерону під впливом эстрогенотерапии є гальмування механізму зворотного зв'язку секреції лютеінізуючих гормонів аденогипофизом. Препарати естрогенної дії підвищують рівень тестостеронсвязывающего глобуліну в крові і цим самим знижують вміст вільної фракції тестостерону, що бере участь у метаболізмі андрогенів в тканини-мішені - передміхуровій залозі. Як відомо, тестостерон і естрадіол-17Р присутні в плазмі крові вільної та зв'язаної зі специфічним імуноглобуліном формах. Біологічно активною є лише вільна фракція естрадіолу і тестостерону. Концентрація вільного тестостерону залежить від змісту глобуліну, що зв'язує статеві гормони. У свою чергу, продукція глобуліну, що зв'язує статеві гормони взаємопов'язана з концентраціями в крові тестостерону та естрадіолу. Підвищення вмісту естрадіолу в крові супроводжується посиленням продукції глобуліну, що зв'язує статеві гормони, тоді як підвищення рівня тестостерону гальмує продукцію цього глобуліну. Регуляція вмісту вільних форм статевих гормонів в крові продукцією глобуліну, що зв'язує статеві гормони, має важливе практичне значення у визначенні результатів эстрогенотерапии. Значне підвищення концентрації глобуліну, що зв'язує статеві гормони спостерігається при лікуванні диэтилстильбэстролом і етинілестрадіолом, тоді як при лікуванні хворих на рак передміхурової залози полиэстрадиола фосфатом (эстрадурином) рівні глобуліну, що зв'язує статеві гормони підвищуються незначно.
Орхиэктомия не змінює концентрацію ГСПС, тоді як в результаті эстрогенотерапии концентрація в крові цього глобуліну підвищується. Це визначає більш низьку концентрацію вільного тестостерону в крові хворих, які отримують естрогени, порівняно з рівнем цього гормону після орхиэктомии. Тривала эстрогенотерапия приводить у кінцевому рахунку до медикаментозної кастрації. У зв'язку з цим орхиэктомия після тривалої эстрогенотерапии недоцільна, оскільки після видалення яєчок на тлі низької концентрації тестостерону в крові не відмічається тенденція до його подальшого падіння. Поряд з глобуліном, що зв'язує статеві гормони властивістю зв'язування тестостерону має альбумін. Передбачається, що тестостерон, зв'язаний з альбуміном, доповнює пул вільної форми тестостерону в передміхуровій залозі, що зумовлено швидкою дисоціацією комплексу тестостерону з альбуміном. Вільна і альбуминсвязанная фракції тестостерону знижуються більшою мірою в періоді лікування естрогенами, ніж при орхиэктомии. Це дає підставу вважати більшу ефективність эстрогенотерапии порівняно з орхиэктомией у зниженні рівнів вільного тестостерону, необхідного для росту клітин раку передміхурової залози. Естрогени активно втручаються в метаболізм тестостерону на клітинному рівні передміхурової залози (блокування утворення зв'язку дигідротестостерону з рецепторами), впливають на активність ферментів у тканині пухлини (кисла фосфатаза і лужна фосфатаза, лактатдегідрогеназа). Естрогени порушують функцію епітелію, що бере участь в сперматогенезе, та надають більш слабке інгібіторну дію на тестостерон-продукуючі клітини Лейдіга.
Звідси випливає теоретичне положення, що при припиненні эстрогенотерапии що знаходяться раніше в «дрімаючому» стані клітини Лейдіга знову починають продукувати тестостерон. Эстрогенотерапия стимулює адренокортикотропный гормон і гіперплазію кори надниркових залоз, що побічно впливає на підвищення продукції андрогенів. Під впливом препаратів естрогенної дії підвищується секреція пролактину, потенцирующего вплив збережених рівнів тестостерону крові на клітини раку передміхурової залози. Механізм дії препаратів естрогенної дії включає можливе безпосереднє цитотоксична та цитостатичну дію на клітину. Позитивний лікувальний ефект естрогенів пов'язується також зі стимуляцією ретикулоендотеліальної системи і посиленням імунних властивостей організму. При цьому стимулюється активність фагоцитарних клітин і підвищується вміст у крові γ-глобуліну. Вплив естрогенів на імунну систему організму, мабуть, сприяє антиопухолевому ефекту цих препаратів.
Тривала эстрогенотерапия призводить до атрофії яєчок, статевого члена, мошонки, гінекомастії, хворобливості молочних залоз. Побічна дія естрогенів включає дисфункцію печінки, нудоту, симптоми порушення психічної діяльності - поганий сон, знижений настрій, іноді агресивність поведінки, почуття неспокою, депресію. Найбільш грізними є серцево-судинні та тромбоемболічні ускладнення, зумовлені зміною факторів гемокоагуляції, ліпідів крові, затримкою рідини в організмі та електролітними зрушеннями, які мають місце протягом першого року лікування естрогенами.
Препарати естрогенної дії класифікуються на природні і синтетичні. Найбільш широко застосовуються синтетичні естрогени, що володіють активністю при парентеральному введенні. Діетілстільбестрол є найбільш широко використовуваним естрогенним препаратом для прийому всередину. У зв'язку із його токсичним впливом на серцево-судинну систему початкова схема лікування із застосуванням високих доз препарату значно змінилася. Оптимальною дозою діетілстільбестрола є 3 мг/добу, при цьому рівень тестостерону в крові знижуються до значень, що спостерігаються після орхиэктомии, тоді як дозою 1 мг/добу не досягається подібний ефект, а доза 5 мг/добу таїть в собі небезпеку підвищеного ризику серцево-судинних ускладнень.
Хлортрианізен - естрогенний препарат, структурно відрізняється від діетілстільбестрола. Він володіє значною активністю гальмування секреції андрогенів яєчками і корою надниркових залоз. Побічна дія хлортрианизена виражено менше, ніж діетілстільбестрола. В той же час відсутні клінічні дані про більш високу в порівнянні з диэтилстильбэстролом його ефективності. Препарат випускається в таблетках по 12 мг. У перші 3 дні дають по 12 мг 3 рази на добу, на 4-5-й день - по 12 мг 2 рази на добу, потім протягом 7 днів - по 12 мг на добу, а починаючи з 13-го дня - по 5 мг/добу протягом 40 днів. Такі курси проводять 1 - 2 рази на рік. При метастазах додатково призначають преднізолон.
Діетілстільбестрола дифосфат (фосфестрол, хонван) є ефективним естрогенним препаратом у лікуванні хворих з розвиненої резистентністю до диэтилстильбэстролу або хлортрианізеном. При лікуванні цим препаратом досягається висока локальна концентрація естрогену в тканині пухлини. Неактивний стильбэстрола дифосфат під впливом кислої фосфатази гідролізується в тканини раку передміхурової залози і виділяється вільний стильбэстрол, що надає безпосереднє цитотоксична дія на клітину. Фосфестрол розчинний у воді і придатний для внутрішньовенного введення, якщо необхідно домогтися швидкого лікувального ефекту. Препарат вводиться внутрішньовенно по 250 - 500 мг/добу протягом декількох днів. При гарній його переносимості добова доза може бути підвищена до 700-1000 мг; лікування проводиться протягом 3 - 5 тижнів, У подальшому переходять на підтримуючі дози (300 - 600 мг 1-2 рази в тиждень). При використанні великих доз препарату (понад 500 мг) рекомендується вводити його в 150 - 200 мл розчину натрію хлориду крапельно.
Етинілестрадіол та кон'юговані естрогени (premarin) є препаратами для прийому всередину. Лікування хворих на дисемінований рак передміхурової залози доцільно почати етинілестрадіолом (150 мкг/добу) в поєднанні з эстрадурином за 80-160 мг внутрішньом'язово один раз в місяць. Під впливом комбінованого лікування етинілестрадіолом і эстрадурином знижується концентрація тотального тестостерону в крові до рівнів, що забезпечують паліативний ефект в лікуванні раку передміхурової залози. Етинілестрадіол є активним стероїдних естрогеном для прийому всередину. За своєю ефективністю він наближається до найбільш активного природного естрогену - эстрадиолу. В останні роки синтезовано активний при прийомі всередину дериват етинілестрадіолу - депо етинілестрадіолу сульфонат (turisteron). Turisteron призначається всередину по 2 мг/добу. Препарат володіє дивовижною здатністю знижувати рівні в крові біологічно активної, вільної фракції тестостерону до величин, значно більш низьких, ніж спостерігаються після орхи-эктомии. Препарат застосовується для лікування хворих на рак передміхурової залози стадії Т3 - 4NxMl з 1978 р. Побічна дія включає порушення функції печінки, що спостерігається лише у хворих з попередніми інтеркурентних захворювання печінки, гінекомастію, яка може бути відвернена профілактичним рентгенівським опроміненням молочних залоз, підвищення рівнів пролактину в крові при відсутності клінічних проявів гіперпролактинемії. Токсичний вплив препарату на серцево-судинну систему виражено значно менше, ніж у діетілстільбестрола. У зв'язку з цим слід зазначити, що у хворих, які отримують етинілестрадіол значно знижується співвідношення в крові ліпопротеїдів високої і низької щільності, що є одним з чинників, що перешкоджають розвитку атеросклерозу. Зниження рівнів біологічно активного вільного тестостерону при лікуванні turisteron може бути интенсифицировано андрогенрецепторными блокаторами - антиандрогенами.
Одним з найбільш ефективних препаратів естрогенної дії в даний час є эстрамустина фосфат (эстрацит), що володіє властивостями естрогену і хіміотерапевтичного агента. Препарат являє собою поєднання фосфорильованого естрадіолу з nitrogen mustard. Накопичений досвід свідчить про те, що ефективність эстрацита в лікуванні хворих з дисемінований формою раку передміхурової залози, резистентного до эстрогенотерапии, становить 26 - 63%. Поряд з цим препарат ефективний також у початковому лікуванні хворих на дисемінований рак передміхурової залози. У зв'язку з відносно високою частотою тромбофлебіту периферичних вен, розвиваються у місці внутрішньовенного введення препарату, кращий приймання його всередину. Для цього препарат випускається в капсулах. Добова доза 560 - 840 мг (8 - 12 мг/кг). Рекомендується лікування зростаючими дозами. 1-й місяць эстрацит приймають всередину в дозі 70 мг/добу, 2-й місяць - 140 мг/добу, 3-й місяць - 280 мг/добу та 4-й місяць - 560 мг/добу. Для внутрішньовенного введення добова доза становить 300 - 600 мг. Препарат вводиться по 300 мг внутрішньовенно щоденно протягом 3 тижнів. Эстрацит виявляє менш виражену, ніж діетілстільбестрол, токсичну дію на серцево-судинну систему, основною побічною дією є подразнення шлунково-кишкового тракту. Эстрацит більш ефективний, ніж діетілстільбестрол, в лікуванні хворих старечого віку з супутніми патологічними змінами серцево-судинної системи, при раку передміхурової залози, що відноситься до низького ступеня диференціації або анапластических пухлинах. Ефективність лікування эстрацитом хворих метастатичним раком передміхурової залози визначається раніше проведеної орхиэктомией. Практично важливо, що результати лікування хворих, яким проведена орхиэктомия за 3 міс або більше до початку лікування цим препаратом, значно гірше, ніж у хворих не зазнали орхиэктомии або при орхиэктомии менш ніж за 3 міс до початку лікування эстрацитом. Тривалість ремісії при первинному лікуванні эстрацитом хворих інтактних і зазнали орхиэктомии незадовго до початку лікування эстрацитом однакова. Эстрацит більш ефективний, ніж діетілстільбестрол, в первинному лікуванні хворих на дисемінований рак передміхурової залози з вираженим больовим синдромом і високим ризиком серцево-судинних ускладнень, пов'язаних з эстрогенотерапией. Частота серцево-судинних і тромбоемболічних ускладнень при лікуванні эстрацитом становить 7% (при лікуванні диэтилстильбэстролом - 16%). Эстрацит в даний час міцно укорінився в клінічну практику як ефективний метод первинної терапії дисемінованого раку передміхурової залози, при первинній гормональної нечутливості пухлини і як метод вторинної терапії при рецидив раку передміхурової залози після стандартної эндокринотерапии.
Існує значна варіативність у виборі певного типу эстрогенотерапии і дози препарату естрогенної дії. Одним з методів стабілізації ефекту эстрогенотерапии і зниження частоти серцево-судинних ускладнень може з'явитися підшкірна імплантація пігулок естрадіолу хворим метастатичним раком передміхурової залози. Це показано хворим на рак передміхурової залози стадії Т3-T4Nx - 1М0 - 1 з резистентністю до лікування естрогенами при їх прийомі всередину. Методика лікування полягає в імплантації двох пігулок естрадіолу, що містять по 25 мг цього препарату під шкіру передньонижні відділи живота. Після імплантації відбувається швидке і стійке зниження в крові тестостерону до величин, відповідних послекастрационным, пригнічення секреції лютеінізуючих гормонів і незначне підвищення рівнів естрадіолу. При імплантації естрадіолу його початковим ефектом є пригнічення секреції лютеінізуючих гормонів аденогипофизом, що призводить до швидкого падіння вмісту тестостерону в крові. У більш пізньому періоді лікування пригнічення секреції тестостерону може бути безпосередньо пов'язане з дією естрадіолу на яєчка. Збереження стабільності гормонального профілю протягом року після підшкірної імплантації препарату забезпечує хороший лікувальний ефект за об'єктивними і суб'єктивними ознаками ремісії захворювання, відсутністю симптомів обструкції сечоводів і нижніх сечових шляхів, больового синдрому і загальним задовільним станом хворого. Таким чином, імплантацією естрадіолу досягається тривала медикаментозна кастрація мінімальними дозами естрогенного препарату, що знижує ризик серцево-судинних і тромбоемболічних ускладнень. При цьому методі лікування посилюється біологічний ефект естрадіолу в тканини раку передміхурової залози, в ній порушуються метаболічні процеси. Імплантація естрадіолу є безпечним, надійним і ефективним методом паліативного лікування дисемінованого раку передміхурової залози.
