У 1938 р. Turner описав симптомокомплекс, для якого характерне поєднання низького росту, гіпогонадизму і різних аномалій розвитку. Окремі симптоми цього синдрому були відомі й раніше, але саме Turner встановив, що вони зустрічаються разом і з них складається синдром, названий його ім'ям. Раніше синдром Turner відносили до синдрому Loraine - Levi, або до синдрому Bonnevie - Ullrich. Varney, Kenyon і Koch (1942), Kenyon (1942) та інші автори встановили, що ці хворі виділяють з сечею велику кількість гонадотропіну і що в даному випадку мова йде не про захворювання гіпофіза, а про яєчникової недостатності. Деякі автори (Del Castillo і співроб., 1947; Goldberg і співроб., 1947) називали це стан «аплазією яєчників», або «агенезией яєчників». В подальшому Gordon і співробітники (1955), Grumbach і співробітники (1955) запропонували назву «дисгенезія статевих залоз».
Moore і співробітники (1953) і Barr (1954) прийшли до висновку, що підлогу індивідуума не можна встановити, виходячи з розподілу хроматину в клітинах. При вивченні так званого статевого хроматину встановлено, що більшість хворих з синдромом Turner є не жінками, а чоловіками. Таким чином, істотно змінилося уявлення про синдром, оскільки з'ясувалося, що мова йде не про аплазії яєчників, а про аплазії насінників. Результати новітніх досліджень не тільки дозволяють краще уявити механізм синдрому, але і змушують розглядати під зовсім іншим кутом проблему гермафродитизму.
Симптоматологія в основному залежить від віку, так як повна картина синдрому розвивається лише по досягненні статевої зрілості, коли всі симптоми можна віднести до чотирьох великих груп: низький зріст, гіпогонадизм, різні аномалії розвитку, відповідні дані лабораторних досліджень.
Низький зріст іноді спостерігається відразу після народження (Graber, 1937; Philipp, 1951), однак характер росту виявляється набагато частіше лише в період статевого дозрівання або досягнення статевої зрілості. Закриття епіфізарних щілин в трубчастих кістках відбувається на 1-4 роки пізніше, відповідно подовжується і період зростання. В результаті гіпогонадизму у період статевого дозрівання немає стрибкоподібного росту і після досягнення дорослого віку спостерігаються євнухоподібні пропорції: довжина тіла менше довжини розведених рук. Однак низький зріст при синдромі Turner не настільки різко виражений, як при гипофизарном карликовій зростання (Albright і співроб., 1942; Turner, 1938); зростання хворих зазвичай не менше 130-150 см, а при частковій дисгенезії нерідко спостерігається і нормальний ріст. Приблизно у третини хворих до моменту досягнення статевої зрілості виникає остеопороз (табл. 16).
FSH-фолікулостимулюючий гормон. Гіпогонадизм є єдиним обов'язковим симптомом синдрому Turner; однак гіпогонадизм виявляється лише в період статевого дозрівання і вказує на недолік естрогену. Уілкінс і Fleischmann (1934) вказують, що вивідна система статевих органів утворюється, але ступінь її розвитку різна. Внутрішні статеві органи, за винятком яєчників, розвинені, але їх розміри не відповідають віку. Матка товщиною з мізинець і навіть у разі часткової дисгенезії, різко інфантильна. Маткові труби порівняно довгі, але дуже тонкі, і в їх ампулярній частині є дрібні кісти за зовнішнім виглядом нагадують труби у дівчинки.
Для зовнішніх статевих органів характерні наступні зміни: вульва инфантильна, лобок погано розвинений, у великих статевих губах мало жирової тканини. Малі статеві губи майже повністю відсутні, вхід у піхву воронкоподібний. Клітор на всьому протязі тонкий, інфантильний, прикритий крайньою плоттю. У разі дисгенезії насінників розміри клітора можуть бути більше звичайних; в такому випадку оволосіння надлобковій області найкраще виражено.
Pubarche і gonadarche запізнюються; перша менструація не виникає, у хворої і надалі немає менструацій. Є гіпоплазія або аплазія молочних залоз, розміри навколососкових гуртків не більше, ніж у новонароджених, пігментація навколососкових гуртків незначна. Анатомічним субстратом відсутності фолікулярного гормону є відсутність яєчників.
В оцінці значення відсутності яєчників думки різних авторів розходяться. У разі повної відсутності яєчників (агенезія) є лише дуже тонке тяжевидное освіту, а в частині випадків рудиментарний яєчник величиною з кісточку черешні (Altmann, 1937; Atria і співроб., 1948, та ін), при гістологічному дослідженні рудиментарного яєчника можна виявити клітини воріт яєчника, інтерстиціальні клітини (Pick, 1938; Gordon і співроб., 1955) або епітеліальні включення у вигляді тяжів і трубочок (rete ovarii) (Bussel а. Swyer, 1952). В останньому випадку має місце дисгенезія яєчників.
Аномалії розвитку. При синдромі Turner зустрічаються найрізноманітніші аномалії розвитку, найбільш часто - крилоподібний шкіра шиї; при частковій дисгенезії аномалії розвитку можуть бути відсутніми. Ми спостерігали кілька подібних випадків. Характерно відставання в розумовому розвитку, на що вказують Albright і співробітники (1942); розвиток психіки залишається на дитячому рівні. Одна наша 21-річна хвора (по професії друкарка) все ще гралася з ляльками і не мала поняття про те, як народжуються діти!
Лабораторні дані. Varney і співробітники (1942) повідомили, що хворі з синдромом Turner виділяють велику кількість гонадотропіну; у подальшому всі дослідники без винятку підтвердили їх спостереження. Замість 10-50 одиниць хворі виділяють з сечею 100-500 одиниць на добу. Користуючись стандартним HMg-препаратом, ми визначили, що хворі замість 10-30 мг еквівалентів виділяють на добу 150-200 мг еквівалентів гонадотропіну (Sas, 1963). Підвищене виділення фолікулостимулюючого гормону є наслідком відсутності яєчників, так як завдяки їх відсутності випадає фізіологічне гальмування гіпофіза. Це одночасно є і свідченням першорядної ролі недостатності яєчників. Silver (1951) спостерігав у одного 8-місячної дитини і 2 дітей у віці 2 років виділення 5-30 одиниць (замість 0-10 одиниць в нормі).
Виділення естрогену знижений (Sohval, 1956; Sas, 1960, і ін), чим пояснюється і остеопороз трубчатих кісток. Так само знижений і виділення 17-кетостероїдів (Sohval, 1956; Sas, 1960); так, наприклад, одна хвора виділяла на добу з сечею тільки 1,2 мг 17-кетостероїдів. У деяких випадках, коли є помірна маскулінізація зовнішніх статевих органів, кількість виділених 17-кетостероїдів наближається до норми, а іноді навіть перевищує нормальну кількість (табл. 17).
Деякі автори відзначають, що при частковій дисгенезії єдиним симптомом може бути первинна аменорея (Court Brown і Mac Gregor, 1962).
Патогенез. При розгляді механізму патогенезу по суті треба відповісти на два питання: 1) чи є відсутність статевих залоз первинним або вони утворюються, а загибель їх відбувається на пізньому етапі внутрішньоутробного життя; 2) який підлогу даної особини.
Раніше вважалося, що яєчники утворюються, а якийсь шкідливий фактор (заворот? запалення?) призводить до їх загибелі на пізньому етапі внутрішньоутробного життя. Оскільки це припущення не підтверджується на розтині, треба думати, що яєчники взагалі не утворилися. Анорхия є аномалією, при якій в ранньому періоді внутрішньоутробного життя відбувається загибель утворилися насінників.
Підлогу можна визначити дослідженням статевого хроматину (Barr). Статевий хроматин у жінок можна виявити в клітинах в 51-80%, в мазку зі слизової оболонки порожнини рота у 20-80% випадків, тоді як у чоловіків статевий хроматин виявляється значно рідше: 1-10 та 0-4% випадків відповідно (Moore і Barr, 1955; Marberger і Nelson, 1955). Статевий хроматин вдається виявити і в лейкоцитах («drumstick») у 3-4% жінок, тоді як в лейкоцитах чоловіків він взагалі не міститься (Davidson a. Smith, 1954; Briggs a. Kupperman, 1956; Bomatowski і співроб., 1955). Дослідження статевого хроматину встановлено, що у 80% осіб з дисгенезією статевих залоз генетичний підлогу чоловічий (Ford. 1961).
Цікаві результати отримані при дослідженні хромосом; так, наприклад, встановлено, що у хворих з синдромом Turner хромосомне число не 46, а 45, оскільки у них відсутня Y-хромосома; склад хромосом у них наступний: 2Х22А+ХО (Polani і співроб., 1956). Теоретично для виникнення синдрому Turner існують дві можливості:
1) ненормальна Про-яйцеклітина запліднюється нормальним Y-сперматозоїдом і 2) нормальна А-яйцеклітина запліднюється Про-сперматозоїдом. Ці дві можливості зображені на рис. 20, 21, 22 і 23, на яких також зображено і виникнення синдрому Klinefelter; ці теоретичні припущення підтверджені даними дослідження (Polani, 1961). Генетичні проблеми докладно висвітлені в роботах Ford (1961) і Moore (1962); визначення хромосомного підлоги присвячені роботи Moore (1963) і Pfeiffer (1961). Нагадаємо, що у процесі вивчення хромосом виявлені й інші генетичні розлади (super-female, мозаїка тощо), ці стани супроводжуються розумової слабкістю і відносяться до області психіатрії (табл. 18).
Рис. 20. Генетичні розлади, викликані дисгенезією гонад. Запліднення патологічної яйцеклітини нормальним сперматозоїдом.
Рис. 21. Генетичні розлади, викликані дисгенезією гонад. Запліднення нормальної яйцеклітини патологічним сперматозоїдом.
Рис. 22. Патологічний сперматогенез (non disjunction).
Рис. 23. Патологічний овогенез.
У ранньому періоді ембріогенезу можуть виникнути аномалії розвитку статевих залоз і підлоги; подібні аномалії Jost і співробітники штучно викликали у піддослідних тварин.
Згідно теорії Overzier (1956) про формальний генезі, зачаток статевих залоз стимулює розвиток мюллеровых і вольфовых проток; це стимулюючу дію називають початкової індукцією. Після утворення статевих залоз під їх постійним впливом у зародків обох статей формуються протоки статевих органів; ця дія називається тривалої індукцією. Якщо немає тривалої індукції, то після нормальної початкової індукції статеві органи зародка, що відноситься до генетично чоловічої статі, у подальшому розвиваються за жіночим типом (подібний розвиток спостерігається у зародків з рудиментарними яєчками). Якщо яєчка не розвиваються, повністю змінюється план побудови статевих органів. Якщо ж малося відсутність початкової індукції і не утворився навіть зачаток статевих залоз, то мюллеровы і вольфовы протоки залишаються недорозвиненими (істинний агонадізм) (табл. 19).
Діагностика. Діагноз легше встановити у віці 12-13 років, так як до цього часу вже є прояви гіпогонадизму (табл. 20).
Потрібно бути обережним в оцінці окремих ознак, так як крилоподібний шкіра іноді зустрічається і у осіб, не страждаючих дисгенезією статевих залоз; при різко вираженій крилоподібні шкірі зазвичай немає патологічних змін статевих залоз.
У дитячому віці діагностика може бути утруднена. Характерними ознаками є низький зріст, аномалії розвитку, інфантильний стан статевих органів; у частини хворих спостерігаються підвищене виділення фолікулостимулюючого гормону (FSH) і більш пізнє виникнення ядер окостеніння. До періоду статевого дозрівання можна поставити лише вірогідний діагноз, але якщо статевий хроматин і хромосомний набір відповідають чоловічої статі, можна поставити точний діагноз.
По досягненні статевої зрілості діагностика полегшується. Низький ріст, загальний вигляд хворого, відсутність естрогенів і підвищене виділення гонадотропіну підтверджують підозру. Діагноз вважається уточненими, якщо хромосомний набір досліджуваного індивіда відповідає чоловічій статі. Остаточний діагноз можна встановити після прямого огляду статевих залоз, здійснюваного шляхом кульдоскопии або лапаротомії.
При диференціальній діагностиці необхідно виключити захворювання, що супроводжуються низьким зростанням або гіпогонадизмом, в тому числі soupe, гіпофізарний, гипотиреотический і нутритивный карликовий ріст; також потрібно виключити і стан, зване progeria infantum (низький зріст і стареча шкіра у дітей). Із станів, що супроводжуються гіпогонадизмом, потрібно виключити ідіопатичний евнухоидизм у жінок і тестикулярную фемінізацію. Диференціальну діагностику полегшує низку клінічних і лабораторних досліджень (табл. 21).
Прогноз. Цей стан не є загрозою для життя: відновити здатність розмноження неможливо, однак гормональною терапією можна вплинути на ряд соматичних змін. Не можна забувати, що ефект лікування тимчасовий і що після припинення лікування поступово відновлюються явища естрогенного недоліку. Не можна впливати на низький зріст, проте замісна терапія надає хороший ефект на статеві органи, посилюється ріст молочних залоз, ріст волосся в лобкової і в пахвовій області, поліпшується розумовий розвиток, поступово розвивається усвідомлення статевої приналежності. За допомогою гормональних препаратів можна припинити процес остеопорозу або навіть домогтися його зворотного розвитку.
Хворий не можна сказати, що вона є чоловіком, так як цим можна нанести важку психічну травму. Відчуття приналежності до жіночої статі може бути настільки виражено, що призводить до щасливого шлюбу; бажання мати дітей зазвичай компенсується усиновленням дитини. Хворий необхідно роз'яснити, що вона не може стати матір'ю; від ряду обставин залежить, коли і як довести до відома передбачуваного чоловіка про аномалії нареченої. У більшості випадків хворі задоволені вже тим, що в результаті лікування придбали зовнішній вигляд жінки.
Лікування. Єдино можливим способом лікування є замісна терапія. На початку лікування доцільно застосовувати великі дози естрогену, щоб сприяти розвитку вторинних статевих ознак. Для цієї мети краще всього робити перенос таблеток, що містять в кристалічному вигляді 25-50 мг діючої речовини; ефект цього лікування триває близько 4-6 місяців. Пролонгованою дією володіють також і кристалічні суспензії. Після розвитку вторинних статевих ознак циклічної гормональної терапією можна викликати кровотечі, що нагадують менструальні; цим лікуванням підтримується також і досягнуте розвиток статевих органів. Протягом 25 днів хворі приймають 1-2 мг стильбэстрола в день, а з 19-го по 25-й день ще і 3-5 мг норстероида, що володіє гестагенным дією. Через 2-3 дні після припинення прийому цих гормональних препаратів виникає кровотеча. Можна призначити та етинілестрадіол (20-50 ү в день), що володіє більш сильною дією. Ми не вважаємо доцільним застосування гормональних препаратів в ін'єкціях, так як замісна терапія повинна проводитися роками, а крім того, велике число ін'єкцій не байдужа для хворого.
