Новий етап клінічної медицини, перебудова її на основі досягнень різних галузей передового природознавства знайшов вираження в діяльності С. П. Боткіна (1832-1889). «Знання фізики, хімії, природничих наук становить найкращу підготовчу школу для вивчення наукової і практичної медицини», - вчив
C. П. Боткін. Медицину С. П. Боткін розумів як «вивчення людини і навколишнього його природи в їх взаємодії, з метою запобігати хворобам, лікувати або полегшувати...»
Ставши у 1860 р. професором терапевтичної клініки Медико-хірургічної академії в Петербурзі, С. П. Боткін перебудував діяльність клініки на засадах фізіологічної науки. Поряд з фізіологією, нормальної і патологічної, він приділяв багато уваги фармакології та хімії. Боткін поклав початок патофизиологическим досліджень при клініці (спеціальної кафедри ще не було) під назвою експериментальної патології. Під керівництвом В. П. Павлова, який працював в лабораторії при клініці Боткіна, був експериментально вивчений ряд лікувальних засобів, зокрема серцевих (горицвіт, наперстянка, конвалія, кофеїн та ін), і надалі широко впроваджені в лікувальну практику.
Серед учнів С. П. Боткіна були не тільки видатні згодом терапевти Ст. А. Манассенн, Ю. П. Чудновський, М. В. Яновський та ін., але і основоположники і найвизначніші представники ряду інших галузей медичної науки в Росії: дерматології - А. Р. Полотебнов, отоларингології - Н. П. Симановський та ін. В. П. Павлов відзначав свій зв'язок зі школою Боткіна. Особливо високо цінував В. П. Павлов «нервизм» клінічного вчення С. П. Боткіна - приділення постійної уваги впливу нервової системи, неврогенным факторів.
За ініціативою С. П. Боткіна і при найближчому його участю були створені нові лікарні, послужили зразком для ряду інших (в тому числі Олександрівська барачная лікарня для чорноробів у Петербурзі), докорінно перебудований і поліпшений режим існуючих лікарень (Обухівська лікарня в Петербурзі), введені в столиці так звані думські лікарі (на утриманні міської думи) типу дільничних, з функціями амбулаторних лікарів та епідеміологів (це починання пізніше було поширено на інші міста). Боткін з'явився ініціатором організації епідеміологічного суспільства, ряду заходів по боротьбі з епідеміями; він був до самої смерті головою урядової комісії з вивчення причин високої захворюваності і смертності в Росії. Боткін заснував органи медичної друку: «Лікарняну газету», «Епідеміологічний листок».
Основні праці С. П. Боткіна - «Курс клініки внутрішніх хвороб» (1867 - 1875) і «Клінічні лекції» (1887 - 1888) перевидані в 1950 р. в СРСР.
Р. А. Захар'їн (1829-1897) - найбільший клініцист-терапевт і вчитель багатьох поколінь лікарів. Продовжуючи традиції М. Я. Мудрова, він розробляв систему індивідуалізації лікування, розвинув опитування хворих. Як і С. П. Боткін, Р. А. Захар'їн відіграв велику роль не тільки в формуванні лікарів-терапевтів, але і в розвитку інших галузей клінічної медицини, створення нових клінік і кафедр (зокрема, педіатрії - клініка Н. А. Тольского, гінекології - В. Ф. Снєгірьова та ін). Велике місце належить Р. А. Захарьину у вивченні вітчизняних мінеральних вод. Клініцист - терапевт і фізіолог А. А. Остроумов (1844-1908) розробив вчення про середовище як чинник, могущем в одних випадках викликати захворювання, а в інших - сприяти одужанню і зміцненню організму. 3. П. Соловйов, теоретик і керівник радянської охорони здоров'я, зазначив новаторську роль А. А. Остроумова в постановці питань про взаємовідношення організму і середовища, про зв'язок науково-клінічної та практичної діяльності лікарів.
В. П. Образцов (1849-1920), один із засновників київської терапевтичної школи, розробив метод фізичної діагностики органів черевної порожнини шляхом глибокої ковзної пальпації. Метод Образцова доповнив методи фізичної діагностики органів грудної порожнини. Їм введена також перкусія одним пальцем («метод клацання»), встановлено ряд нових акустичних феноменів («шум плескоту» в шлунку, «бисистолия Образцова» та ін). В. П. Зразків разом з Н. Д. Стражеско описав клінічну картину тромбозу вінцевих судин серця з інфарктом (1909), що дало можливість прижиттєвого діагнозу захворювання, до того определявшегося тільки на розтині.
