Однією з найбільш складних проблем хіміотерапії є розвиток резистентності пухлини до химиопрепарату. Це властивість властиво, очевидно, певною клітинної субпопуляції пухлини. Цей процес тісно пов'язаний з особливостями впливу антипухлинних препаратів на пухлинні клітини. Висока ефективність в пригніченні росту злоякісних новоутворень, що складаються з клітин зі значною здатністю до проліферації, свідчить про те, що більшість з протипухлинних препаратів активно втручаються в генетичний механізм ракової клітини і відбуваються в ній прискорені обмінні процеси.
Найбільш вразливою мішенню» для впливу протипухлинних хіміопрепаратів є кістковий мозок і кишечник. У гетерогенній клітинної популяції ракової пухлини загибель чутливих до препарату клітин приводить до прогресуючого розвитку резистентних клітинних груп. Розрізняють транзиторну та стабільну резистентність пухлини до химиопрепарату. Якщо ракова клітина до часу впливу на неї препарату знаходиться в фазі відносної рефрактерності, то це може пояснити транзиторну резистентність пухлини. Стабільна резистентність пухлини до хіміотерапії зумовлена зниженням здатності захоплення препарату кліткою, підвищеним виділенням його з клітини або внутрішньоклітинними біохімічними змінами, що перешкоджають дії препарату. Чутливість пухлинної клітини до препарату визначається станом її кінетики, тобто фазою клітинного циклу. Як відомо, клітинний цикл включає фазу синтезу S, мітозу М (з інтервалом між ними G1) і стан спокою або виходу клітини з мітотичного циклу G0. Клітини, що знаходяться в активних фазах клітинного циклу, вельми чутливі до циклоспецифическим агентам, що включає антрациклины і деякі алкілуючі агенти, наприклад, циклофосфамід. Нециклоспецифические химиоагенты (нитрозомочевина, nitrogen mustard) виявляють токсичний вплив на клітину, що знаходиться у фазі S і М, а також на клітину в стані спокою.
Антиметаболіти впливають на клітину переважно у фазі активного синтезу ДНК, у зв'язку з чим вони називаються фазовоспецифическими. Резистентністю до хіміотерапії мають клітини пухлини, що знаходяться в стані спокою. В той же час вони не втрачають здатності знову вступати в мітотичний цикл, що сприяє збереженню злоякісного потенціалу пухлини. Загальне число клітин пухлини, які перебувають у стані транзиторної резистентності, наростає у міру прогресії пухлини. В основі клітинної резистентності до хіміопрепаратів, що використовуються в лікуванні раку передміхурової залози, лежать біохімічні процеси, що відбуваються на клітинному рівні. Так, механізм резистентності до 5-фторурацилу включає знижену здатність активації препарату, продукцію ізоферментів в клітині-мішені, що послаблюють дію препарату. Механізм резистентності до адріаміцін пов'язаний з порушенням процесу поглинання препарату кліткою і ослабленням його активації. Резистентність до цисплатине зумовлена зниженням чутливості клітини до пошкодження ДНК, в той час як підвищена здатність відновлення «поломки» ДНК визначає резистентність до циклофосфаміду. Резистентність до метотрексату пояснюється порушенням процесу поглинання препарату клітиною-мішенню і підвищенням у ній активності дигідрофолатредуктази, значно знижує хімічна спорідненість препарату до ультраструктурным функціональним одиницям клітини.
