Ендокринна терапія
До теперішнього часу висока частота (близько 85%) виявлення раку передміхурової залози в стадії поширеного процесу, що в значній мірі визначається варіабельністю його клінічного перебігу та біологічного потенціалу. Більше 40 років тому Huggins і Hodges встановили часткову андрогенную залежність більшості карцином передміхурової залози, що лягло в основу позитивного лікувального ефекту эстрогенотерапии і орхиэктомии у більшості хворих метастатичним раком передміхурової залози. У той же час радикальна простатектомія ефективна лише при внутрикапсульной локалізації раку передміхурової залози. Переважаючими методами паліативного лікування поширеної форми раку передміхурової залози залишаються эстрогенотерапия і орхиэктомия, метою яких є досягнення ремісії захворювання шляхом зниження концентрації циркулюючих в організмі андрогенів. Цей принцип терапії раку передміхурової залози виправдав себе, що підтверджується багаторічним клінічним досвідом, хоча ні один з методів не виявився ідеальним в досягненні тривалого лікувального ефекту і відсутність побічних дій. Тим не менш эстрогенотерапия і орхиэктомия не втратили свого значення до теперішнього часу. В той же час значно змінені показання, схеми лікування цими методами у зв'язку з більш глибоким розумінням їх механізму дії на підставі глибоких гормонально-метаболічних досліджень. Поряд з цим підвищився інтерес до інших методів гормонотерапії, що пояснюється появою нових препаратів з незначно вираженою побічною дією. Використання антиандрогенну, антиэстрогенов, інгібіторів пролактину, аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону або їх комбінації виявилося більш ефективним у досягненні ремісії захворювання у порівнянні із традиційними методами эндокринотерапии.
Метою эндокринотерапии раку передміхурової залози є усунення андрогенної стимуляції клітин пухлини. Це може бути досягнуто або зниженням продукції андрогенів в організмі хворого, або створенням перешкоди в постачанні ракових клітин андрогенами, що у більшості хворих призводить до об'єктивних і суб'єктивних ознак поліпшення. Багатогранні аспекти сучасних методів эндокринотерапии включають вплив на всі етапи постачання ракових клітин андрогенами, що включають систему гіпоталамус - аденогіпофіз - статеві залози, продукцію андрогенів корою надниркових залоз і внутрішньоклітинний метаболізм андрогенів на рівні органа-мішені - передміхурової залози.
Основним циркулюючим андрогеном у чоловіків є тестостерон, 90% якого секретується яєчками. Секреція тестостерону яєчками регулюється системою гіпоталамус - аденогіпофіз - яєчка. Під впливом нейромедіатора норадреналіну відбуваються ритмічна секреція і виділення гонадотропін-рилізинг-гормону з області серединного узвишшя гіпоталамуса, що забезпечує синтез і виділення лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону. Це необхідно для збереження гормональної активності яєчок продукції тестостерону. Безпосереднє дію гормону на клітини Лейдіга призводить до надходження тестостерону в кров. Велика частина циркулюючого тестостерону зв'язується білками крові - альбуміном або тестостеронсвязывающим глобуліном - і втрачає свою функціональну активність. Активна, не зв'язана з білками крові фракція тестостерону пасивно дифундує в цитоплазму простатичної клітини і за участю 5а-редуктази перетворюється в дигідротестостерон, який відіграє провідну роль у збереженні функціональної активності простатичної клітини. Він утворює зв'язку з цитоплазматичних макромолекулярным протеїном-рецептором і потім переноситься в ядро, де активує синтез мРНК, ферментів і факторів, пов'язаних з ДНК-копіюванням, а також регулює синтез основних простатических секреторних протеїнів.
Метаболізм андрогенів в тканини передміхурової залози здійснюється також рецепторнонезависимым процесом, який може бути пригнічений зниженням концентрації тестостерону в плазмі крові або зменшенням його поглинання передміхурової залозою. Це підтверджує взаємозв'язок терапевтичної ефективності гормонотерапії раку передміхурової залози зі ступенем зниження рівнів тестостерону в плазмі крові. Основна частина циркулюючих андрогенів в організмі чоловіка пов'язана з секреторною активністю яєчок, і відносно невелика кількість андрогенів продукується корою наднирників. У відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону виділяються адренальные стероїди - андростендіон і дегідроепіандростерон, які є слабшими андрогенами, ніж тестостерон і дигідротестостерон, і повністю зв'язуються білками крові. У той же час андростендіон і дегідроепіандростерон здатні частково перетворюватися в тестостерон і дигідротестостерон в андрогенчувствительных тканинах-мішенях при виключенні секреції тестостерону яєчками. Велика частина клітин раку передміхурової залози володіє частковою андрогенозависимостью. Це пояснюється розвитком ракових клітин з гетерогенною клітинної популяції з різною потребою андрогенного стимулювання в метаболічному процесі. Превалювання андрогенозависимых клітин у тканині раку передміхурової залози визначає сприятливу реакцію на гормональну терапію. Розвиток гормональної резистентності у раніше андрогеночувствительных ракових клітинах або переважання в тканині пухлини андрогенонезависимых клітин зв'язується з рецидивом захворювання. Ефективність эндокринотерапии раку передміхурової залози залежить від здатності того чи іншого її методу блокувати продукцію або постачання андрогенами ракових клітин.
Незважаючи на те, що багаторічний досвід підтверджує ефективність эндокринотерапии поширеного раку передміхурової залози, існують протиріччя щодо вибору ідеального часу початку лікування після первинного встановлення діагнозу. Зокрема, широко обговорюється питання про доцільність відстроченої эндокринотерапии у хворих з асимптомно протікає поширеним раком передміхурової залози до появи явних ознак захворювання. Ця стратегія базується на накопичених за останні 40 років даних про достоїнствах і недоліках эндокринотерапии. Важливими віхами в питанні вибору часу її початку є варіабельність клінічного перебігу раку передміхурової залози і нерідко пролонгований період асимптомно протікає захворювання, паліативний характер эндокринотерапии, підвищений ризик серйозних ускладнень, що погіршують стан хворого при эстрогенотерапии. Встановлено, що тканина раку передміхурової залози складається з трьох типів клітин: 1) гормонозалежні, що потребують для своєї життєдіяльності андрогенної стимуляції; 2) гормональночувствительных, розвиваються швидше в присутності андрогенів, і 3) гормонально-незалежних, не чутливих до андрогенів. Чутливість раку передміхурової залози до эндокринотерапии залежить від співвідношення цих трьох типів клітин в тканині пухлини і їх потенціалу зростання. Ріст і реплікація гормональночувствительных клітин залежать від андрогенів, і цей процес забезпечується біохімічними механізмами, що регулюють дію андрогенів у нормально функціонуючої простатичної клітці. Ці механізми включають мінімальні рівні 5α-редуктази, цитозольные і ядерні андроген-рецепторні локалізації акцепторів для зв'язування дигідротестостерон-рецепторного комплексу. Гормональнонечувствительная клітина бідна цими механізмами, та її зростання не залежить від андрогенної стимуляції. Рак передміхурової залози включає 80% гормональночувствительных і 20% гормональнонечувствительных клітинних популяцій, резистентних до антиандрогенной терапії. Якщо у тканині раку передміхурової залози переважають гормонально-залежні і гормональночувствительные клітини, то результати эндокринотерапии будуть ідеальними, тобто призведуть до тривалої ремісії та значно підвищать виживаність хворих. Значна частота гормонально-залежних пухлин визначає хороші результати эндокринотерапии, клінічна ефективність якої підтверджується високим відсотком (близько 90%) об'єктивних ознак ремісії або стабілізації захворювання. При достатній мірі зниження концентрації тестостерону в крові відбувається також зниження вмісту дигідротестостерону у тканині раку передміхурової залози до рівнів, що відповідають неандрогенным тканинах-мішенях. За цих умов усувається стимул зростання гормональночувствительной клітинної популяції раку передміхурової залози. Фактично документована об'єктивними даними ремісія захворювання свідчить про те, що в ряді випадків ендокрінотерапіі змінює природний процес розвитку пухлини і подовжує життя хворих. У зв'язку з цим виникає питання про доцільність відстроченої терапії. Концепція виправданості відстроченої по відношенню до ранньої эндокринотерапии правомочна, якщо відношення гормональночувствительных до гормональнонечувствительным клітин в тканині пухлини значно не змінюється в процесі розвитку раку передміхурової залози. Однак будь-яке втручання, яке порушує співвідношення популяцій клітин з різною гормональної чутливістю, призводить до значних змін в результатах эндокринотерапии в різні періоди часу розвитку раку передміхурової залози. Результати відстроченої терапії визначаються кінетикою росту гормональ-ночувствительных і гормональнонечувствительных клітин раку передміхурової залози. При високому потенціалі зростання гормональночувствительных клітин ефективність відстроченої порівняно з ранньої эндокринотерапией виявиться більшою у зв'язку з превалюванням до цього періоду гормональночувствительных клітин пухлини. Відстрочена ендокрінотерапіі буде менш ефективною при превалюванні потенціалу зростання гормональнонечувствительных клітин. Таким чином, для визначення найбільш раціонального часу проведення эндокринотерапии необхідно мати відомості про біологічних характеристиках раку передміхурової залози, що дозволить визначити клінічний перебіг захворювання.
Клінічні спостереження свідчать про ступінь прогресії раку передміхурової залози від початкового моменту встановлення діагнозу до появи очевидних симптомів захворювання. Це пояснюється більш повільним зростанням раку передміхурової залози в порівнянні з іншими злоякісними новоутвореннями. Визначення біологічного потенціалу зростання раку передміхурової залози грунтується на морфологічних параметрів - ступеня залозистої диференціації та ядерної анаплазії, а також на встановлення клінічної стадії захворювання. В останні роки розвиваються методи, що дозволяють визначити гормональну чутливість раку передміхурової залози і диференціювати гормональночувствительные і гормональнонечувствительные клітини. До цих методів відноситься визначення ядерних і цитоплазматичних рецепторів андрогенів і естрогенів у тканині раку передміхурової залози, використання цитометрії, що дозволяє встановити вміст ДНК, розмір клітини, округлість ядра, внутрішньоклітинну світлову диффракцию. Ці показники варіюють у широких межах, що підтверджує клітинну гетерогенність пухлини і дозволяє встановити кореляцію з клінічним перебігом раку передміхурової залози. Дані про клітинної гетерогенності раку передміхурової залози дають підставу передбачити варіабельність чутливості пухлини до андрогенів. Спочатку хороший клінічний ефект эндокринотерапии пояснюється гальмуванням або блокуванням зростання андрогеночувствительных клітин. Це порушує клітинний гомеостаз у тканині пухлини - конкуренцію гормональночувствительных і гормональнонечувствительных клітин у відношенні постачання необхідними їм поживними речовинами, видаленням токсинів і т. д. В результаті придушення активності андрогеночувствительных клітин відбуваються безперешкодний ріст андрогенонечувствительных клітин і дисемінація ракового процесу, який призводить до загибелі хворого.
Таким чином, для більшості хворих на рак передміхурової залози ендокрінотерапіі залишається паліативним методом лікування. Незважаючи на численні спроби визначити дійсну ефективність цієї терапії у збільшенні тривалості життя хворих на рак передміхурової залози і вибрати найкращий час початку цього методу лікування, існують ще суперечливі питання, які потребують вивчення. Незабаром після впровадження в практику эндокринотерапии стало очевидно, що первісна сприятлива реакція, що спостерігається у 70-80% хворих на дисемінований рак передміхурової залози, триває 1 - 3 роки, після чого незмінно виникає рецидив захворювання. Тривалість життя хворих, що перевищує 10 років, має місце у 10% хворих на рак передміхурової залози з метастазами, які отримували эндокринотерапию. Ендокрінотерапіі, безсумнівно, підвищує виживаність хворих, і максимальний лікувальний ефект досягається тим швидше, чим раніше призначається лікування по відношенню до часу первинного встановлення діагнозу дисемінованого раку передміхурової залози. Слід підкреслити, що вибір часу початку лікування в значній мірі залежить від віку хворого, його загального стану, стану серцево-судинної системи і характеру побічної дії гормонального препарату. Розвиток методів, що дозволяють об'єктивно оцінити подальші особливості росту раку передміхурової залози, дозволить більш точно встановити час початку эндокринотерапии, дози гормональних препаратів і схем лікування. Відстрочена антиандрогенная терапія може бути рекомендована лише у випадках асимптомно протікає раку передміхурової залози у хворих з високим ризиком серцево-судинних і тромбоемболічних ускладнень у зв'язку з эстрогенотерапией. При відсутності ознак метастазів лікування необхідно почати з радикальної простатектомії або променевої терапії. При нестабільному перебігу захворювання, наростанні активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, прогресії кісткових метастазів за даними. сканування та сцинтиграфії эндокринотерапию необхідно почати негайно. Для своєчасного зміни її тактики оцінка клінічного перебігу раку передміхурової залози проводиться за наступною схемою:
I. Ознаки прогресії раку передміхурової залози - збільшення розмірів первинної пухлини, стійке підвищення активності кислої фосфатази у крові; ознаки метастазів на сцинтиграммах кісток та на рентгенограмах.
II. Ознаки регресії раку передміхурової залози - зменшення розмірів первинної пухлини, стійке зниження активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, зменшення числа вогнищ метастазів на сцинтиграммах кісток, рекальцификация остеолитических вогнищ метастазів на рентгенограмах.
III. Стабілізація раку передміхурової залози - стабілізація вогнищ метастазів на сцинтиграммах кісток, стабілізація активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, стабілізація розмірів первинної пухлини, стабілізація рентгенологічних ознак метастазів.
